ZEJULA -
Tabulka obsahu pro lék Zejula
Generisk: niraparibAktivt stof:
ATC gruppe: L01XK02 - niraparib
Indhold af aktivt stof: 100MG
pakning: Unit-dose blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
Pomocné látky se známým účinkem
Tvrdá tobolka obsahuje 254,5 mg monohydrátu laktózy
Tvrdá tobolka obsahuje také 0,0172 mg barviva tartrazin
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka
Tvrdá tobolka velikosti přibližně 22 mm × 8 mm; tobolka s bílým tělem s černým potiskem „100 mg“
a nachovým víčkem s bílým potiskem „Niraparib“.
Přípravek Zejula je indikován:
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním
karcinomem vaječníků peritonea, které odpovídají chemoterapie založené na platině.
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou
senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním karcinomem peritonea, které odpovídají chemoterapii založenou na platině.
Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená
počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků
Dávka sestává ze tří 100mg tvrdých tobolek podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní
dávce 300 mg.
Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným
způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.
S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase.
Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků
Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3.
Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním.
Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání
přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání
přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula
ukončit.
Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků
Počáteční dávka 200 mg
300 mg
První snížení dávkyDruhé snížení dávky ⨀Pokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.
Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků
Nehematologické nežádoucí účinky 3. nebo vyššího
stupně dle CTCAE* související s léčbou v případech, kdy
není profylaxe považována za proveditelnou nebo kdy
nežádoucí účinky přetrvávají navzdory léčbě
První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce podle
tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce nebo
léčbu ukončete podle tabulkyNežádoucí účinky 3.je pacientce podáván přípravek Zejula v dávce
100 mg/den
Ukončit léčbu.
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
V průběhu léčby přípravkem Zejula byly pozorovány hematologické nežádoucí účinky zejména
v úvodní fázi léčby. Doporučuje se proto během prvního měsíce léčby každý týden sledovat
kompletní krevní obraz a dle potřeby upravit dávkování. Po prvním měsíci se doporučuje sledovat
kompletní krevní obraz každý měsíc a poté nadále v pravidelných intervalech V závislosti na konkrétních individuálních laboratorních hodnotách může být i v druhém měsíci
vhodné sledování krevního obrazu každý týden.
Hematologické nežádoucí účinky
vyžadující transfúzi nebo použití
hematopoetických růstových
faktorů
• U pacientek s počtem zvážena transfúze trombocytů. Pokud existují další
rizikové faktory krvácení jako souběžné podávání
antikoagulačních nebo antiagregačních léčivých
přípravků, zvažte přerušení podávání těchto látek, popř.
transfúzi s vyšším počtem trombocytů.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce.
3 R þ H W První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Na základě klinického posouzení pokračujte v podávání
přípravku Zejula v nezměněné nebo snížené dávce
podle tabulky 1.
• Pokud počet trombocytů kdykoli poklesne pod
75 000/μl, pokračujte v podávání přípravku ve snížené
dávce podle tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
trombocytů během 28 dnů, kdy bylo podávání
přípravku přerušeno, nevrátil na přijatelnou úroveň
nebo pokud již u pacientky byla dávka snížena na
100 P J 3 R þ H W hladina hemoglobinu < 8 g/dl
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1 500/μl nebo dokud
hladina hemoglobinu nedosáhne ≥ 9 g/dl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
neutrofilů nebo hladina hemoglobinu během 28 dnů,
kdy bylo podávání přípravku přerušeno, nevrátily na
přijatelnou úroveň nebo pokud již u pacientky byla
dávka snížena na 100leukemie
销
Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků
Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg
a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností tělesnou hmotností zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití
počáteční dávky 200 mg.
Starší pacientky
Úprava dávky u starších pacientek pouze omezené klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním
stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností bod 5.2
Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater hodnoty hladinu ASTjater 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater
Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou
k dispozici klinické údaje.
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání. Tobolky se užívají celé a zapíjejí vodou. Tobolky se
nesmí kousat ani drtit.
Přípravek Zejula ve formě tobolek lze užívat bez ohledu na příjem potravy
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
Hematologické nežádoucí účinky
U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky
nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+
Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se
doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou
měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech
Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která
neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.
Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií
a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických
a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní
leukemie
V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek
pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy
sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny
pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující
platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily
radioterapii. Některé z těchto pacientek měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA
byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut
V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka
předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba
přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem.
Hypertenze včetně hypertenzní krize
V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize
dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po
dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování
krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení
krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.
Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou
dávkování přípravku Zejula přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku v první den každého z 28denních cyklů. Ve
většině případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby
s úpravou dávkování přípravku Zejula nebo bez ní ukončena při výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat
antihypertenzní léčbou.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických
záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou
s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou,
nejlépe magnetickou rezonancí
V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky,
včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se
dříve vyskytl PRES, není známa.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu
léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula proveden těhotenský test.
Porucha funkce jater
Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou
poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány
Laktóza
Tvrdé tobolky přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Tartrazin
Tento léčivý přípravek obsahuje tartrazin
Farmakodynamické interakce
Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.
K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při
používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými
přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na niraparib
Niraparib jako substrát CYP V podmínkách in vivo je niraparib substrátem karboxylesteráz V podmínkách in vivo je oxidativní metabolismus niraparibu minimální. Při současném podávání
přípravku Zejula s léčivými přípravky inhibujícími indukujícími dávkování.
Niraparib jako substrát efluxních transportérů Niraparib je substrátem P-glykoproteinu resistance protein, BCRPriziko klinicky relevantní interakce s léčivými přípravky, které tyto transportéry inhibují,
nepravděpodobné. Proto není nutná žádná úprava dávkování přípravku Zejula při současném podávání
s léčivými přípravky inhibujícími P-gp velpatasvir a eltrombopag
Niraparib není substrátem exportní pumpy solí žlučových kyselin skupiny transportních membránových proteinů Hlavní primární metabolit M1 není substrátem P-gp, BCRP, BSEP nebo MRP2. Niraparib není
substrátem MATE1 nebo 2 obou.
Niraparib jako substrát transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 1B3 přípravky inhibujícími transportéry pro vychytávání OATP1B1 či 1B3 nebo OCT1
Niraparib jako substrát transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem transportéru organických aniontů 1 transportéru organických kationtů 2 inhibujícími transportéry pro vychytávání OAT1 diklofenakZejula.
Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky
Inhibice enzymů CYP Niraparib ani M1 nejsou inhibitorem žádných enzymů CYP metabolizujících léčivé látky, jmenovitě
CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5.
Ačkoli v játrech se inhibice CYP3A4 neočekává, možnost inhibice CYP3A4 na úrovni střev nebyla
u relevantních koncentrací niraparibu stanovena. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci
s léčivými látkami metabolizovanými CYP3A4, především pokud se jedná o látky s úzkým
terapeutickým rozmezím a halofantrin
Inhibice UDP-glukuronosyltransferáz Niraparib nevykazoval inhibiční účinek na izoformy UGT až do 200 μM in vitro. Proto je potenciál klinicky významné inhibice UGT niraparibem minimální.
Indukce CYP V podmínkách in vitro nejsou niraparib ani M1 induktorem CYP3A4. V podmínkách in vitro niraparib
při vysokých koncentracích slabě indukuje CYP1A2 a klinický význam tohoto účinku nelze zcela
vyloučit. M1 není induktorem CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými
látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým
rozmezím
Inhibice efluxních transportérů Niraparib není inhibitorem BSEP nebo MRP2. V podmínkách in vitro niraparib velice slabě inhibuje
P-gp a BCRP, přičemž IC50 = 161 μM, resp. 5,8 μM. Proto nelze vyloučit klinicky relevantní lékovou
interakci související s inhibicí těchto efluxních transportérů, ačkoli je taková interakce
nepravděpodobná. Pokud je niraparib podáván v kombinaci se substráty BCRP rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát
Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2 s IC50 z 0,18 μM, respektive ≤ 0,14 μM. Nelze vyloučit
zvýšenou plazmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty
těchto transportérů
Hlavní primární metabolit M1 se nejeví být inhibitorem P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2.
Inhibice transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou inhibitory polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 ani 1B3
V podmínkách in vitro niraparib slabě inhibuje transportér organických kationtů 1 s IC50 = 34,4 μM. Při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami transportovanými OCTjako např. metformin je nutné zachovávat opatrnost.
Inhibice transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 neinhibují transportér organických aniontů 1 organických kationtů 2
Všechny klinické studie byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby
těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test. Ženy ve
fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula.
Těhotenství
Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by
však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních
a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání
přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno
reverzibilní snížení spermatogeneze
Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených
přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,
u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula
v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA 300 mghlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem,
dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený
počet leukocytů a návaly horka.
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % objevujících se během léčby
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení
přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků
získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem: velmi časté
Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
ý H W Q R V W V W X S Q Infekce a infestace 9 H O P L Infekce močových cest
Časté
Bronchitida, konjunktivitida
0 p Q Infekce močových cest,
bronchitida
Novotvary benigní, maligní
cysty a polypyČasté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Časté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
吀Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
吀Časté
Leukopenie
Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Poruchy imunitního systému Časté
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Hypokalemie
ý D V W p
Hypokalemie
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy 9 H O P L Insomnie
Časté
Úzkost, deprese, kognitivní
porucha††
Méně časté
Zmatenost
0 p Q Insomnie, úzkost, deprese,
zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Dysgeuzie
Vzácné
Syndrom zadní reverzibilní
encefalopatie Méně časté
䈀潬Srdeční poruchyČasté
Tachykardie
Cévní poruchy 9 H O P L Hypertenze
Vzácné
Hypertenzní krize
ý D V W p
Hypertenze
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
Četnost nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 dle CTCAE*
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté
湡Časté
Epistaxe
Méně časté
Pneumonitida
0 p Q Dyspnoe, epistaxe,
pneumonitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Nauzea, zácpa, zvracení, bolest
břicha, průjem, dyspepsie
Časté
Sucho v ústech, břišní distenze,
mukózní zánět, stomatitida
Časté
Nauzea, zvracení, bolest břicha
Méně časté
Průjem, zácpa, mukózní zánět,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže aFotosenzitivita, vyrážka
Méně časté
Fotosenzitivita, vyrážka
Velmi časté
䈀潬Časté
Myalgie
0 p Q Bolest zad, artralgie, myalgie
Celkové poruchy a reakce
Velmi časté
�湡癡ⰠČasté
Periferní edém
ý D V W p
Únava, astenie
Vyšetření杬畴AST, zvýšení kreatininu v krvi,
zvýšení ALT, zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi, snížení tělesné
hmotnosti
Časté
杬畴ALT
Méně časté
Zvýšení AST, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.** Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie
ENGOT-OV16.
†Zahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém
a kopřivku.
††Zahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.
Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné
hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly
v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně
časté
Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se
postupem času snižuje.
Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před
zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů
řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování
U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich
výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a
neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka
300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby
z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek
v uvedeném pořadí.
Trombocytopenie
Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek
léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do
prvního nástupu trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla trombocytopenie
jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek
s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně
a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie
jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů
trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců
léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů
a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem
Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci
klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky
a případně transfuzí trombocytů
Ve studii NOVA došlo u 48 z 367 všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě
jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím
účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet
trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů
pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek
užívajících niraparib.
Anémie
Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek
léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního
nástupu došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se
vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů
a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl
63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může
přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním
sledováním, modifikací dávky z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.
Neutropenie
Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního
nástupu neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla neutropenie
jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu
neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián
trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4.
Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující
granulocytární kolonie neutropenie došlo u 2 % pacientek.
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho
u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek
s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi
chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji
MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich
také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od
nositelek mutace gBRCA. Některé z pacientek měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo
supresi kostní dřeně.
Ve studii PRIMA byla incidence MDS/AML 0,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 0,4 %
u pacientek dostávajících placebo.
Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně
dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících
sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo.
V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek
léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.
Hypertenze
Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního
nástupu hypertenze došlo k ukončení léčby u 0 % pacientek.
Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem
Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů
korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 %
pacientek.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou
stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout
symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly 2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem
může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což
vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla
pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových
genů karcinomu prsu tumorech se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým
typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace bez detekovatelné deficience HR.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány
v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou
300 mg jednou denně u 475 pacientek 158 v rameni s placebemzměněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností
≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl jednou denně podáván niraparib v dávce 300 mg
výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl byl jednou denně podáván niraparib v dávce 200 mg
Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus/minus
chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu
chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové
chirurgické cytoredukci chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale
nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly
být dříve léčeny inhibitory PARP neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné
reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých
se dosáhlo kompletní cytoredukce cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle
nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině odpověďrekombinace Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době
počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním
rozmezí
V 1. cyklu/1. dnu odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech.
V každém cyklu proběhla návštěva na klinice
Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení odpovědi u solidních nádorů Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR populace. Medián věku byl 62 let, v rozmezí od 32 let do 85 let u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, a 33 let až 88 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které
bylo podáváno placebo. Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent
pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek
randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav
dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru
vaječník pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii
první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám s niraparibem byl předtím podáván
bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.
Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace
ve studii
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii přežití
Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA nezávislého hodnocení Populace s deficiencí HR
Celková populace
niraparib
placebo
Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Medián PFS Poměr rizik
0,43 p-hodnota < 0,0001 < 0,
PFSPoměr rizik
Ⰰ㠴 Ⰰ㐸㔀㬀
OS*
Poměr rizik
Ⰰ㘱 ⰀPFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, OS = celkové
přežití, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii.
*V době primární analýzy PFS přežívalo 84 % pacientek na přípravku Zejula oproti 77 % pacientek
na placebu zařazených do studieÚdaje o PFS2 a OS nejsou zatím dostatečně zralá.
Obrázek 1: Přežití bez progrese u pacientek s HR-deficientními tumory - PRIMA podle původního léčebného záměru
Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA léčebného záměru
Analýzy dílčích skupin
V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA
mutace BRCA
V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu
trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost
deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než
dávka 300 mg.
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu
Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním
peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii
platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii
založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď nebo částečnouv referenčním rozmezí poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před
zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě
výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut
byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před
randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy.
Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii
platinou před zařazením do studie bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během
posledního platinového režimu
V 1. cyklu/1. dnu množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém
cyklu proběhly návštěvy na klinice
V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 %
pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou.
Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo
200 mg.
Parametr přežití bez progrese k hodnocení terapie solidních nádorů verze 1.1od okamžiku randomizace progrese onemocnění nebo úmrtí.
Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého
posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu
non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití cílových parametrů.
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie interval, CFIrandomizace do progrese po první následné terapii
Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč
způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny
pacientek histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo
nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem
v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let kavkazské rasy
V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni
s placebem delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem
V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než
v rameni, kde bylo podáváno placebo po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo 21,1 %
Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii
niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut.
V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro
populace primární účinnosti
Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA
Kohorta gBRCA P X W Q L U D S D U L E
S O D F H E R
Q L U D S D U L E
S O D F H E R
0 H G L i Q
+ R G Q R W D 3 R P U 0,
PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit
Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě
hodnocení IRC - NOVA treat – ITT
Obrázek 4: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na
základě hodnocení IRC - NOVA ITT
Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA
V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených
niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,50; 0,97niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,63; 1,02
V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo
non-gBRCAmut u pacientek, které dostávaly placebo kohorty byla 79 %.
Z výsledků, které sdělily pacientky prostřednictvím schválených dotazníků nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk
Absorpce
Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu na lačno bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě
dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace dosaženo asi za 3 hodiny [804 ng/ml 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.
Systémové expozice úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje
na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla
interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient
Jídlo s vysokým obsahem tuků podané souběžně s přípravkem farmakokinetické vlastnosti niraparibu
při podání dávky 300 mg ve formě tobolek významně neovlivnilo.
Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo
třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory
byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClast a AUC∞ pro tabletu
v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence
Distribuce
Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem u onkologických pacientek ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu.
Biotransformace
Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 glukuronidy M1
Eliminace
Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu
systémová clearance
Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání
300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky
od 33,4 % do 60,2 %shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 %
dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou středně těžkou srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin expozice u středně těžké poruchy ledvinV klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující
lehká porucha funkce jater pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po
podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce
jater s normální funkcí jater úprava dávkování niraparibu niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly
vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater
Tělesná hmotnost, věk a rasa
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje
distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo
celkovou expozici niraparibu. Úprava dávky podle tělesné hmotnosti se z farmakokinetického hlediska
nevyžaduje.
Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že se zvyšujícím se věkem se snižuje
clearance niraparibu. Průměrná expozice u pacientky ve věku 91 let se předpokládá o 23 % vyšší, než
u pacientky ve věku 30 let. Má se však za to, že faktor věku nevyžaduje úpravu dávky.
Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické
vlastnosti niraparibu.
u pediatrických pacientů.
Bezpečnostní farmakologie
In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice
u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu
a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou
studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po
opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo
neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické
expozice nebo hodnotách nižších.
Toxicita po opakované dávce
U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala
klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení
přípravku.
Genotoxicita
V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu
chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo.
Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu
a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka.
Reprodukční toxikologie
Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny.
Kancerogenita
Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
magnesium-stearát
monohydrát laktózy
Tobolka
oxid titaničitý želatina
brilantní modř FCF erythrosin tartrazin
Potiskový inkoust
šelak propylenglykol hydroxid draselný černý oxid železitý hydroxid sodný povidon oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Perforované jednodávkové blistry z Aclar/PVC/Al fólie v krabičce obsahující 84 × 1, 56 × a 28 × 1 tvrdou tobolku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Zejula 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 34,7 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Šedá potahovaná tableta oválného tvaru „Zejula“ na druhé straně.
Přípravek Zejula je indikován:
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním
karcinomem vaječníků peritonea, které odpovídají chemoterapie založené na platině.
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou
senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním karcinomem peritonea, které odpovídají chemoterapii založenou na platině.
Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená
počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků
Dávka sestává ze tří 100mg tablet podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní dávce 300 mg.
Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným
způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.
S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase.
Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků
Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3.
Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním.
Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání
přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání
přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula
ukončit.
Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků
Počáteční dávka 200 mg
300 mg
První snížení dávkyDruhé snížení dávky ⨀Pokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.
Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků
Nehematologické nežádoucí účinky 3. nebo vyššího
stupně dle CTCAE* související s léčbou v případech, kdy
není profylaxe považována za proveditelnou nebo kdy
nežádoucí účinky přetrvávají navzdory léčbě
První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce podle
tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce nebo
léčbu ukončete podle tabulky 1.
1 H å i G R X F t související s léčbou přetrvávající déle než 28 dní, přestože
je pacientce podáván přípravek Zejula v dávce
100 mg/den
Ukončit léčbu.
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
kompletní krevní obraz a dle potřeby upravit dávkování. Po prvním měsíci se doporučuje sledovat
kompletní krevní obraz každý měsíc a poté nadále v pravidelných intervalech V závislosti na konkrétních individuálních laboratorních hodnotách může být i v druhém měsíci
vhodné sledování krevního obrazu každý týden.
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
vyžadující transfúzi nebo použití
hematopoetických růstových
faktorů
• U pacientek s počtem zvážena transfúze trombocytů. Pokud existují další
rizikové faktory krvácení jako souběžné podávání
antikoagulačních nebo antiagregačních léčivých
přípravků, zvažte přerušení podávání těchto látek, popř.
transfúzi s vyšším počtem trombocytů.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce.
3 R þ H W První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Na základě klinického posouzení pokračujte v podávání
přípravku Zejula v nezměněné nebo snížené dávce
podle tabulky 1.
• Pokud počet trombocytů kdykoli poklesne pod
75 000/μl, pokračujte v podávání přípravku ve snížené
dávce podle tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
trombocytů během 28 dnů, kdy bylo podávání
přípravku přerušeno, nevrátil na přijatelnou úroveň
nebo pokud již u pacientky byla dávka snížena na
100 P J 3 R þ H W hladina hemoglobinu < 8 g/dl
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1 500/μl nebo dokud
hladina hemoglobinu nedosáhne ≥ 9 g/dl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
neutrofilů nebo hladina hemoglobinu během 28 dnů,
kdy bylo podávání přípravku přerušeno, nevrátily na
přijatelnou úroveň nebo pokud již u pacientky byla
dávka snížena na 1〰leukemie
销
Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků
Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg
a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností tělesnou hmotností zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití
počáteční dávky 200 mg.
Starší pacientky
Úprava dávky u starších pacientek pouze omezené klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním
stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností bod 5.2
Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater hodnoty hladinu ASTjater 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater
Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou
k dispozici klinické údaje.
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání.
Přípravek Zejula ve formě tablet se má užívat nalačno po jídle
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
Hematologické nežádoucí účinky
U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky
nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+
Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se
doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou
měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech
Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která
neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.
Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií
a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických
a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní
leukemie
V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek
pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy
sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny
pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující
platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily
radioterapii. Některé z těchto pacientek měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA
byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut
V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka
předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba
přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem.
Hypertenze včetně hypertenzní krize
V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize
dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po
dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování
krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení
krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.
Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou
dávkování přípravku Zejula přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku první den každého z 28denních cyklů. Ve většině
případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby s úpravou
dávkování přípravku Zejula nebo bez ní výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat antihypertenzní léčbou.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických
záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou
s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou,
nejlépe magnetickou rezonancí
V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky,
včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se
dříve vyskytl PRES, není známa.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu
léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula proveden těhotenský test.
Porucha funkce jater
Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou
poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány
Laktóza
Potahované tablety přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Farmakodynamické interakce
Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.
K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při
používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými
přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na niraparib
Niraparib jako substrát CYP V podmínkách in vivo je niraparib substrátem karboxylesteráz V podmínkách in vivo je oxidativní metabolismus niraparibu minimální. Při současném podávání
přípravku Zejula s léčivými přípravky inhibujícími indukujícími dávkování.
Niraparib jako substrát efluxních transportérů Niraparib je substrátem P-glykoproteinu resistance protein, BCRPriziko klinicky relevantní interakce s léčivými přípravky, které tyto transportéry inhibují,
nepravděpodobné. Proto není nutná žádná úprava dávkování přípravku Zejula při současném podávání
s léčivými přípravky inhibujícími P-gp velpatasvir a eltrombopag
Niraparib není substrátem exportní pumpy solí žlučových kyselin skupiny transportních membránových proteinů Hlavní primární metabolit M1 není substrátem P-gp, BCRP, BSEP nebo MRP2. Niraparib není
substrátem MATE1 nebo 2 obou.
Niraparib jako substrát transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 1B3 přípravky inhibujícími transportéry pro vychytávání OATP1B1 či 1B3 nebo OCT1
Niraparib jako substrát transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem transportéru organických aniontů 1 transportéru organických kationtů 2 inhibujícími transportéry pro vychytávání OAT1 diklofenakZejula.
Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky
Inhibice enzymů CYP Niraparib ani M1 nejsou inhibitorem žádných enzymů CYP metabolizujících léčivé látky, jmenovitě
CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5.
Ačkoli v játrech se inhibice CYP3A4 neočekává, možnost inhibice CYP3A4 na úrovni střev nebyla
u relevantních koncentrací niraparibu stanovena. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci
s léčivými látkami metabolizovanými CYP3A4, především pokud se jedná o látky s úzkým
terapeutickým rozmezím a halofantrin
Inhibice UDP-glukuronosyltransferáz Niraparib nevykazoval inhibiční účinek na izoformy UGT až do 200 μM in vitro. Proto je potenciál klinicky významné inhibice UGT niraparibem minimální.
Indukce CYP V podmínkách in vitro nejsou niraparib ani M1 induktorem CYP3A4. V podmínkách in vitro niraparib
při vysokých koncentracích slabě indukuje CYP1A2 a klinický význam tohoto účinku nelze zcela
vyloučit. M1 není induktorem CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými
látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým
rozmezím
Inhibice efluxních transportérů Niraparib není inhibitorem BSEP nebo MRP2. V podmínkách in vitro niraparib velice slabě inhibuje
P-gp a BCRP, přičemž IC50 = 161 μM, resp. 5,8 μM. Proto nelze vyloučit klinicky relevantní lékovou
interakci související s inhibicí těchto efluxních transportérů, ačkoli je taková interakce
nepravděpodobná. Pokud je niraparib podáván v kombinaci se substráty BCRP rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát
Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2 s IC50 z 0,18 μM, respektive ≤ 0,14 μM. Nelze vyloučit
zvýšenou plazmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty
těchto transportérů
Hlavní primární metabolit M1 se nejeví být inhibitorem P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2.
Inhibice transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou inhibitory polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 ani 1B3
V podmínkách in vitro niraparib slabě inhibuje transportér organických kationtů 1 s IC50 = 34,4 μM. Při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami transportovanými OCTjako např. metformin je nutné zachovávat opatrnost.
Inhibice transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 neinhibují transportér organických aniontů 1 organických kationtů 2
Všechny klinické studie byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby
těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test. Ženy ve
fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula.
Těhotenství
Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by
však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních
a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání
přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno
reverzibilní snížení spermatogeneze
Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených
přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,
u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula
v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA 300 mghlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem,
dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený
počet leukocytů a návaly horka.
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % objevujících se během léčby
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení
přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků
získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem: velmi časté
Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
ý H W Q R V W V W X S Q Infekce a infestace 9 H O P L Infekce močových cest
Časté
Bronchitida, konjunktivitida
0 p Q Infekce močových cest,
bronchitida
Novotvary benigní, maligní
cysty a polypyČasté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Časté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
吀Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
吀Časté
Leukopenie
Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Poruchy imunitního systému Časté
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Hypokalemie
ý D V W p
Hypokalemie
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy 9 H O P L Insomnie
Časté
Úzkost, deprese, kognitivní
porucha††
Méně časté
Zmatenost
0 p Q Insomnie, úzkost, deprese,
zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Dysgeuzie
Vzácné
Syndrom zadní reverzibilní
encefalopatie Méně časté
䈀潬Srdeční poruchyČasté
Tachykardie
Cévní poruchy 9 H O P L Hypertenze
Vzácné
Hypertenzní krize
ý D V W p
Hypertenze
Respirační, hrudní
Velmi časté
湡Časté
Epistaxe
Méně časté
Pneumonitida
0 p Q Dyspnoe, epistaxe,
pneumonitida
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
Četnost nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 dle CTCAE*
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Nauzea, zácpa, zvracení, bolest
břicha, průjem, dyspepsie
Časté
Sucho v ústech, břišní distenze,
mukózní zánět, stomatitida
Časté
Nauzea, zvracení, bolest břicha
Méně časté
Průjem, zácpa, mukózní zánět,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže aFotosenzitivita, vyrážka
Méně časté
Fotosenzitivita, vyrážka
Velmi časté
䈀潬Časté
Myalgie
0 p Q Bolest zad, artralgie, myalgie
Celkové poruchy a reakce
Velmi časté
�湡癡ⰠČasté
Periferní edém
ý D V W p
Únava, astenie
Vyšetřenízvýšení AST, zvýšení
kreatininu v krvi, zvýšení ALT,
zvýšení alkalické fosfatázy v
krvi, snížení tělesné hmotnosti
Časté
zvýšení ALT
Méně časté
Zvýšení AST, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.** Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie
ENGOT-OV16.
†Zahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém
a kopřivku.
††Zahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.
Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné
hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly
v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně
časté
Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se
postupem času snižuje.
Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před
zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů
řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování
U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich
výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a
neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka
300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby
z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek
v uvedeném pořadí.
Trombocytopenie
Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek
léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do
prvního nástupu trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla trombocytopenie
jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek
s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně
a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie
jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů
trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců
léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů
a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem
Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci
klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky
a případně transfuzí trombocytů
Ve studii NOVA došlo u 48 z 367 všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě
jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím
účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet
trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů
pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek
užívajících niraparib.
Anémie
Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek
léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního
nástupu došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se
vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů
a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl
63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může
přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním
sledováním, modifikací dávky z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.
Neutropenie
Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního
nástupu neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla neutropenie
jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu
neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián
trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4.
Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující
granulocytární kolonie neutropenie došlo u 2 % pacientek.
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho
u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek
s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi
chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji
MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich
také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od
nositelek mutace gBRCA. Některé z pacientek měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo
supresi kostní dřeně.
Ve studii PRIMA byla incidence MDS/AML 0,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 0,4 %
u pacientek dostávajících placebo.
Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně
dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících
sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo.
V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek
léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.
Hypertenze
Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního
nástupu hypertenze došlo k ukončení léčby u 0 % pacientek.
Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem
Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů
korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 %
pacientek.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou
stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout
symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly 2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem
může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což
vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla
pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových
genů karcinomu prsu tumorech se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým
typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace bez detekovatelné deficience HR.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány
v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou
300 mg jednou denně u 475 pacientek 158 v rameni s placebemzměněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností
≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl jednou denně podáván niraparib 300 mg
výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl byl jednou denně podáván niraparib 200 mg nebo placebo
Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus/minus
chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu
chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové
chirurgické cytoredukci chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale
nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly
být dříve léčeny inhibitory PARP neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné
reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých
se dosáhlo kompletní cytoredukce cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle
nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině odpověďrekombinace Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době
počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním
rozmezí
V 1. cyklu/1. dnu odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech.
V každém cyklu proběhla návštěva na klinice
Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení odpovědi u solidních nádorů Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR populace. Medián věku byl 62 let, v rozmezí od 32 let do 85 let u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, a 33 let až 88 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které
bylo podáváno placebo. Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent
pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek
randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav
dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru
vaječník pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii
první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám s niraparibem byl předtím podáván
bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.
Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace
ve studii
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii přežití
Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA nezávislého hodnocení Populace s deficiencí HR
Celková populace
niraparib
S O D F H E R
Q Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Medián PFS Poměr rizik
Ⰰ43 p-hodnota < 0,0001 < 0,
PFSPoměr rizik
Ⰰ㠴 Ⰰ㐸㔀㬀
OS*
Poměr rizik
Ⰰ㘱 ⰀPFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, OS = celkové
přežití, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii.
*V době primární analýzy PFS přežívalo 84 % pacientek na přípravku Zejula oproti 77 % pacientek na
placebu zařazených do studieÚdaje o PFS2 a OS nejsou zatím dostatečně zralá.
Obrázek 1: Přežití bez progrese u pacientek s HR-deficientními tumory - PRIMA podle původního léčebného záměru
Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA léčebného záměru
Analýzy dílčích skupin
V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA
mutace BRCA
V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu
trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost
deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než
dávka 300 mg.
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu
Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním
peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii
platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii
založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď nebo částečnouv referenčním rozmezí poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před
zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě
výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut
byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před
randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy.
Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii
platinou před zařazením do studie bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během
posledního platinového režimu
V 1. cyklu/1. dnu množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém
cyklu proběhly návštěvy na klinice
V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 %
pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou.
Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo
200 mg.
Parametr přežití bez progrese k hodnocení terapie solidních nádorů verze 1.1od okamžiku randomizace progrese onemocnění nebo úmrtí.
Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého
posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu
non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití cílových parametrů.
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie interval, CFIrandomizace do progrese po první následné terapii
Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč
způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny
pacientek histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo
nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem
v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let kavkazské rasy
V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni
s placebem delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem
V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než
v rameni, kde bylo podáváno placebo po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo 21,1 %
Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii
niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut.
V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro
populace primární účinnosti
Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA
Kohorta gBRCA P X W Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q 0 H G L i Q
+ R G Q R W D 3 R P U 0,
PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit
Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě
hodnocení IRC - NOVA treat – ITT
Obrázek 4: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na
základě hodnocení IRC - NOVA ITT
Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA
V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených
niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,50; 0,97niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,63; 1,02
V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo
non-gBRCAmut u pacientek, které dostávaly placebo kohorty byla 79 %.
Z výsledků, které sdělily pacientky prostřednictvím schválených dotazníků nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk
Absorpce
Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu na lačno bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě
dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace dosaženo asi za 3 hodiny [804 ng/ml 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.
Systémové expozice úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje
na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla
interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient
Po podání niraparibu ve formě tablet s jídlem s vysokým obsahem tuku se u pacientek se solidními
nádory zvýšila Cmax niraparibu o 11 % a AUCinf niraparibu o 28 % ve srovnání s podáním nalačno bod 4.2
Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo
třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory
byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClast a AUC∞ pro tabletu
v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence
Distribuce
Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem u onkologických pacientek ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu.
Biotransformace
Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 glukuronidy M1
Eliminace
Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu
systémová clearance
Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání
300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky
od 33,4 % do 60,2 %shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 %
dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou středně těžkou srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin expozice u středně těžké poruchy ledvinV klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující
lehká porucha funkce jater pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po
podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce
jater s normální funkcí jater úprava dávkování niraparibu niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly
vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater
Tělesná hmotnost, věk a rasa
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje
distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo
celkovou expozici niraparibu. Úprava dávky podle tělesné hmotnosti se z farmakokinetického hlediska
nevyžaduje.
Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že se zvyšujícím se věkem se snižuje
clearance niraparibu. Průměrná expozice u pacientky ve věku 91 let se předpokládá o 23 % vyšší, než
u pacientky ve věku 30 let. Má se však za to, že faktor věku nevyžaduje úpravu dávky.
Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické
vlastnosti niraparibu.
u pediatrických pacientů.
Bezpečnostní farmakologie
In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice
u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu
a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou
studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po
opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo
neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické
expozice nebo hodnotách nižších.
Toxicita po opakované dávce
U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala
klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení
přípravku.
Genotoxicita
V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu
chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo.
Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu
a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka.
Reprodukční toxikologie
Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny.
Kancerogenita
Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
krospovidon
monohydrát laktózy
magnesium-stearát
mikrokrystalická celulóza povidon hydrát koloidního oxidu křemičitého
Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý makrogol mastek černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání, uchovávejte v původním
obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém prostředí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC/Al/vinyl/akrylové blistry v krabičkách obsahujících 84 a 56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Tvrdé tobolky a potahované tablety:
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Potahované tablety:
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co Meath
Irsko
NEBO
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín
splnění
Poregistrační studie účinnosti湩epiteliálním primárním karcinomem peritonea, které odpovídají na léčbu odpověďrozhodnutí o registraci poskytnout finální analýzu pro OS a aktualizované
analýzy pro TFST, PFS-2, jakož i výstupy týkající se následné protirakovinné
léčby ze studie PRIMA⸠
31. prosince
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO TOBOLKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
niraparib
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu a tartrazin
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tvrdá tobolka
84 × 1 tvrdá tobolka
56 × 1 tvrdá tobolka
28 × 1 tvrdá tobolka
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/1235/001 84 tvrdých tobolek
EU/1/17/1235/002 56 tvrdých tobolek
EU/1/17/1235/003 28 tvrdých tobolek
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
zejula
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PRO TOBOLKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tobolky
niraparib
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO TABLETY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg potahované tablety
niraparib
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/1235/004 56 potahovaných tablet
EU/1/17/1235/005 84 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
zejula tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PRO TABLETY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tablety
niraparib
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
niraparib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
3. Jak se přípravek Zejula užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
Co je přípravek Zejula a jak působí
Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se
nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly polymeráza nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke
zvládání nádorového onemocnění.
K čemu se přípravek Zejula používá
Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohouvystýlající dutinu břišní
Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:
• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
Neužívejte přípravek Zejula
• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6• jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku
se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
Krevní obraz se sníženými hodnotami
Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených
krvinek a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu
modřin nebo krvácení krevní testy.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie
Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako
je myelodysplastický syndrom problémů může lékař provést testy kostní dřeně.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech
i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám
rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula.
Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit
v případě zvýšení krevního tlaku.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned
kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické
záchvaty
Děti a dospívající
Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek Zejula
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala
nebo které možná budete užívat.
Těhotenství
Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná,
domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete tento přípravek užívat.
Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce
účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití
poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila,
zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého
lékaře.
Kojení
Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka.
Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete
teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se
svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což
ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů
postupujte opatrně.
Přípravek Zejula obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Zejula obsahuje tartrazin Může způsobit alergické reakce.
3. Jak se přípravek Zejula užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim
založený na platině
Doporučená počáteční dávka je 200 mg nezávisle na jídle. Pokud je Vaše tělesná hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením
léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená počáteční dávka přípravku je 300 mg jednou denně nezávisle na jídle.
Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo Doporučená počáteční dávka je 300 mg na jídle.
Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám
může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.
Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku.
Tobolky polykejte celé a zapijte vodou. Tobolky nežvýkejte ani je nedrťte. To zajistí, aby přípravek
fungoval co nejlépe.
Pokud trpíte nežádoucími účinky krvácením/tvorbou modřin, anémií
Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle
pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými
nežádoucími účinky.
Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla
Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého
lékaře.
Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula
Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku
neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila
vynechanou dávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte
o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.
Velmi časté • Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat
o známky nízkého množství krevních destiček • Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství
červených krvinek • Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo
pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi
Časté • Alergická reakce zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění
kostní dřeně myelodysplastický syndrom
Vzácné • Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů
nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty a poruchu vidění stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat
o následující nežádoucí účinky:
Velmi časté • nevolnost • pálení žáhy • snížený počet bílých krvinek v krvi;
• snížený počet krevních destiček v krvi;
• snížený počet červených krvinek v krvi • pocit únavy;
• pocit slabosti;
• zácpa;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nespavost;
• bolest hlavy;
• snížená chuť k jídlu;
• rýma nebo ucpaný nos;
• průjem;
• dušnost;
• bolest zad;
• bolest kloubů;
• vysoký krevní tlak;
• trávicí obtíže;
• závrať;
• kašel;
• infekce močových cest;
• bušení srdce
Časté • reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;
• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;
• nízká hladina draslíku v krvi;
• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;
• nadmutí břicha;
• obavy, nervozita nebo neklid;
• pocity smutku, deprese;
• krvácení z nosu;
• pokles tělesné hmotnosti;
• bolest svalů;
• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení • zánět spojivek;
• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;
• sucho v ústech;
• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;
• vyrážka;
• zvýšené krevní testy;
• abnormální krevní testy;
• abnormální chuť v ústech.
Méně časté • snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček;
• zmatenost;
• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zejula obsahuje
• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu
odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami Obsah tobolky: magnesium-stearát, monohydrát laktózy
Tobolka: oxid titaničitý tartrazin Potiskový inkoust: šelak oxid železitý
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu a tartrazin – viz bod 2.
Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení
Tvrdé tobolky Zejula mají bílé neprůhledné tělo a nachové neprůhledné víčko. Na bílém
neprůhledném těle tobolky je černě natištěno „100 mg“ a na nachovém neprůhledném víčku je bíle
natištěno „Niraparib“. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.
Tvrdé tobolky jsou baleny v jednodávkových blistrech
• 84 × 1 tvrdá tobolka
• 56 × 1 tvrdá tobolka
• 28 × 1 tvrdá tobolka
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Výrobce
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 / L H W X Y D
GlaxoSmithKline Tel: + 370
България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
0 D O W D
GlaxoSmithKline Tel: + 356
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline Tel: +385
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 40
Slovenija
GlaxoSmithKline Tel: + 386 㠰㘸㠸㘹
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371
United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zejula 100 mg potahované tablety
niraparib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
3. Jak se přípravek Zejula užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
Co je přípravek Zejula a jak působí
Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se
nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly polymeráza nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke
zvládání nádorového onemocnění.
K čemu se přípravek Zejula používá
Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohouvystýlající dutinu břišní
Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:
• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
Neužívejte přípravek Zejula
• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6• jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku
se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
Krevní obraz se sníženými hodnotami
Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených
krvinek a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu
modřin nebo krvácení krevní testy.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie
Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako
je myelodysplastický syndrom problémů může lékař provést testy kostní dřeně.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech
i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám
rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula.
Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit
v případě zvýšení krevního tlaku.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned
kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické
záchvaty
Děti a dospívající
Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek Zejula
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala
nebo které možná budete užívat.
Těhotenství
Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná,
domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete tento přípravek užívat.
Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce
účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití
poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila,
zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého
lékaře.
Kojení
Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka.
Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete
teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se
svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což
ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů
postupujte opatrně.
Přípravek Zejula obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
3. Jak se přípravek Zejula užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim
založený na platině
Doporučená počáteční dávka je 200 mg hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená
počáteční dávka přípravku je 300 mg
Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo Doporučená počáteční dávka je 300 mg
Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám
může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.
Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku.
Pokud trpíte nežádoucími účinky krvácením/tvorbou modřin, anémií
Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle
pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými
nežádoucími účinky.
Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla
Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého
lékaře.
Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula
Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku
neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila
vynechanou dávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte
o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.
Velmi časté • Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat
o známky nízkého množství krevních destiček • Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství
červených krvinek • Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo
pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi
Časté • Alergická reakce zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění
kostní dřeně myelodysplastický syndrom
Vzácné • Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů
nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty a poruchu vidění stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat
o následující nežádoucí účinky:
Velmi časté • nevolnost • pálení žáhy • snížený počet bílých krvinek v krvi;
• snížený počet krevních destiček v krvi;
• snížený počet červených krvinek v krvi • pocit únavy;
• pocit slabosti;
• zácpa;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nespavost;
• bolest hlavy;
• snížená chuť k jídlu;
• rýma nebo ucpaný nos;
• průjem;
• dušnost;
• bolest zad;
• bolest kloubů;
• vysoký krevní tlak;
• trávicí obtíže;
• závrať;
• kašel;
• infekce močových cest;
• bušení srdce
Časté • reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;
• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;
• nízká hladina draslíku v krvi;
• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;
• nadmutí břicha;
• obavy, nervozita nebo neklid;
• pocity smutku, deprese;
• krvácení z nosu;
• pokles tělesné hmotnosti;
• bolest svalů;
• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení • zánět spojivek;
• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;
• sucho v ústech;
• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;
• vyrážka;
• zvýšené krevní testy;
• abnormální krevní testy;
• abnormální chuť v ústech.
Méně časté • snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček;
• zmatenost;
• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém
prostředí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zejula obsahuje
• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu
odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol mastek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu – více informací viz bod 2.
Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení
Zejula 100 mg jsou šedé potahované tablety oválného tvaru s vyraženým „100“ na jedné straně a
„Zejula“ na druhé straně.
Potahované tablety jsou baleny v blistrech
• 84 potahovaných tablet
• 56 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Výrobce
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co Meath
Irsko
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 / L H W X Y D
GlaxoSmithKline Tel: + 370
България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
0 D O W D
GlaxoSmithKline Tel: + 356
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline Tel: +385
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 40
Slovenija
GlaxoSmithKline Tel: + 386 㠰㘸㠸㘹
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371
United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
Pomocné látky se známým účinkem
Tvrdá tobolka obsahuje 254,5 mg monohydrátu laktózy
Tvrdá tobolka obsahuje také 0,0172 mg barviva tartrazin
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka
Tvrdá tobolka velikosti přibližně 22 mm × 8 mm; tobolka s bílým tělem s černým potiskem „100 mg“
a nachovým víčkem s bílým potiskem „Niraparib“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Zejula je indikován:
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním
karcinomem vaječníků peritonea, které odpovídají chemoterapie založené na platině.
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou
senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním karcinomem peritonea, které odpovídají chemoterapii založenou na platině.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená
počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků
Dávka sestává ze tří 100mg tvrdých tobolek podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní
dávce 300 mg.
Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným
způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.
S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase.
Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků
Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3.
Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním.
Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání
přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání
přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula
ukončit.
Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků
Počáteční dávka 200 mg
300 mg
První snížení dávkyDruhé snížení dávky ⨀Pokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.
Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků
Nehematologické nežádoucí účinky 3. nebo vyššího
stupně dle CTCAE* související s léčbou v případech, kdy
není profylaxe považována za proveditelnou nebo kdy
nežádoucí účinky přetrvávají navzdory léčbě
První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce podle
tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce nebo
léčbu ukončete podle tabulkyNežádoucí účinky 3.je pacientce podáván přípravek Zejula v dávce
100 mg/den
Ukončit léčbu.
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
V průběhu léčby přípravkem Zejula byly pozorovány hematologické nežádoucí účinky zejména
v úvodní fázi léčby. Doporučuje se proto během prvního měsíce léčby každý týden sledovat
kompletní krevní obraz a dle potřeby upravit dávkování. Po prvním měsíci se doporučuje sledovat
kompletní krevní obraz každý měsíc a poté nadále v pravidelných intervalech V závislosti na konkrétních individuálních laboratorních hodnotách může být i v druhém měsíci
vhodné sledování krevního obrazu každý týden.
Hematologické nežádoucí účinky
vyžadující transfúzi nebo použití
hematopoetických růstových
faktorů
• U pacientek s počtem zvážena transfúze trombocytů. Pokud existují další
rizikové faktory krvácení jako souběžné podávání
antikoagulačních nebo antiagregačních léčivých
přípravků, zvažte přerušení podávání těchto látek, popř.
transfúzi s vyšším počtem trombocytů.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce.
3 R þ H W První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Na základě klinického posouzení pokračujte v podávání
přípravku Zejula v nezměněné nebo snížené dávce
podle tabulky 1.
• Pokud počet trombocytů kdykoli poklesne pod
75 000/μl, pokračujte v podávání přípravku ve snížené
dávce podle tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
trombocytů během 28 dnů, kdy bylo podávání
přípravku přerušeno, nevrátil na přijatelnou úroveň
nebo pokud již u pacientky byla dávka snížena na
100 P J 3 R þ H W hladina hemoglobinu < 8 g/dl
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1 500/μl nebo dokud
hladina hemoglobinu nedosáhne ≥ 9 g/dl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
neutrofilů nebo hladina hemoglobinu během 28 dnů,
kdy bylo podávání přípravku přerušeno, nevrátily na
přijatelnou úroveň nebo pokud již u pacientky byla
dávka snížena na 100leukemie
销
Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků
Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg
a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností tělesnou hmotností zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití
počáteční dávky 200 mg.
Starší pacientky
Úprava dávky u starších pacientek pouze omezené klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním
stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností bod 5.2
Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater hodnoty hladinu ASTjater 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater
Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou
k dispozici klinické údaje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost niraparibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsoudostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání. Tobolky se užívají celé a zapíjejí vodou. Tobolky se
nesmí kousat ani drtit.
Přípravek Zejula ve formě tobolek lze užívat bez ohledu na příjem potravy
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hematologické nežádoucí účinky
U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky
nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+
Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se
doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou
měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech
Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která
neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.
Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií
a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických
a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní
leukemie
V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek
pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy
sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny
pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující
platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily
radioterapii. Některé z těchto pacientek měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA
byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut
V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka
předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba
přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem.
Hypertenze včetně hypertenzní krize
V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize
dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po
dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování
krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení
krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.
Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou
dávkování přípravku Zejula přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku v první den každého z 28denních cyklů. Ve
většině případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby
s úpravou dávkování přípravku Zejula nebo bez ní ukončena při výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat
antihypertenzní léčbou.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických
záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou
s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou,
nejlépe magnetickou rezonancí
V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky,
včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se
dříve vyskytl PRES, není známa.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu
léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula proveden těhotenský test.
Porucha funkce jater
Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou
poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány
Laktóza
Tvrdé tobolky přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Tartrazin
Tento léčivý přípravek obsahuje tartrazin
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.
K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při
používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými
přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na niraparib
Niraparib jako substrát CYP V podmínkách in vivo je niraparib substrátem karboxylesteráz V podmínkách in vivo je oxidativní metabolismus niraparibu minimální. Při současném podávání
přípravku Zejula s léčivými přípravky inhibujícími indukujícími dávkování.
Niraparib jako substrát efluxních transportérů Niraparib je substrátem P-glykoproteinu resistance protein, BCRPriziko klinicky relevantní interakce s léčivými přípravky, které tyto transportéry inhibují,
nepravděpodobné. Proto není nutná žádná úprava dávkování přípravku Zejula při současném podávání
s léčivými přípravky inhibujícími P-gp velpatasvir a eltrombopag
Niraparib není substrátem exportní pumpy solí žlučových kyselin skupiny transportních membránových proteinů Hlavní primární metabolit M1 není substrátem P-gp, BCRP, BSEP nebo MRP2. Niraparib není
substrátem MATE1 nebo 2 obou.
Niraparib jako substrát transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 1B3 přípravky inhibujícími transportéry pro vychytávání OATP1B1 či 1B3 nebo OCT1
Niraparib jako substrát transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem transportéru organických aniontů 1 transportéru organických kationtů 2 inhibujícími transportéry pro vychytávání OAT1 diklofenakZejula.
Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky
Inhibice enzymů CYP Niraparib ani M1 nejsou inhibitorem žádných enzymů CYP metabolizujících léčivé látky, jmenovitě
CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5.
Ačkoli v játrech se inhibice CYP3A4 neočekává, možnost inhibice CYP3A4 na úrovni střev nebyla
u relevantních koncentrací niraparibu stanovena. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci
s léčivými látkami metabolizovanými CYP3A4, především pokud se jedná o látky s úzkým
terapeutickým rozmezím a halofantrin
Inhibice UDP-glukuronosyltransferáz Niraparib nevykazoval inhibiční účinek na izoformy UGT až do 200 μM in vitro. Proto je potenciál klinicky významné inhibice UGT niraparibem minimální.
Indukce CYP V podmínkách in vitro nejsou niraparib ani M1 induktorem CYP3A4. V podmínkách in vitro niraparib
při vysokých koncentracích slabě indukuje CYP1A2 a klinický význam tohoto účinku nelze zcela
vyloučit. M1 není induktorem CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými
látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým
rozmezím
Inhibice efluxních transportérů Niraparib není inhibitorem BSEP nebo MRP2. V podmínkách in vitro niraparib velice slabě inhibuje
P-gp a BCRP, přičemž IC50 = 161 μM, resp. 5,8 μM. Proto nelze vyloučit klinicky relevantní lékovou
interakci související s inhibicí těchto efluxních transportérů, ačkoli je taková interakce
nepravděpodobná. Pokud je niraparib podáván v kombinaci se substráty BCRP rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát
Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2 s IC50 z 0,18 μM, respektive ≤ 0,14 μM. Nelze vyloučit
zvýšenou plazmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty
těchto transportérů
Hlavní primární metabolit M1 se nejeví být inhibitorem P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2.
Inhibice transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou inhibitory polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 ani 1B3
V podmínkách in vitro niraparib slabě inhibuje transportér organických kationtů 1 s IC50 = 34,4 μM. Při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami transportovanými OCTjako např. metformin je nutné zachovávat opatrnost.
Inhibice transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 neinhibují transportér organických aniontů 1 organických kationtů 2
Všechny klinické studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby
těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test. Ženy ve
fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula.
Těhotenství
Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by
však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních
a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání
přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno
reverzibilní snížení spermatogeneze
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených
přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,
u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula
v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA 300 mghlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem,
dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený
počet leukocytů a návaly horka.
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % objevujících se během léčby
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení
přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků
získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem: velmi časté
Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
ý H W Q R V W V W X S Q Infekce a infestace 9 H O P L Infekce močových cest
Časté
Bronchitida, konjunktivitida
0 p Q Infekce močových cest,
bronchitida
Novotvary benigní, maligní
cysty a polypyČasté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Časté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
吀Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
吀Časté
Leukopenie
Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Poruchy imunitního systému Časté
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Hypokalemie
ý D V W p
Hypokalemie
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy 9 H O P L Insomnie
Časté
Úzkost, deprese, kognitivní
porucha††
Méně časté
Zmatenost
0 p Q Insomnie, úzkost, deprese,
zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Dysgeuzie
Vzácné
Syndrom zadní reverzibilní
encefalopatie Méně časté
䈀潬Srdeční poruchyČasté
Tachykardie
Cévní poruchy 9 H O P L Hypertenze
Vzácné
Hypertenzní krize
ý D V W p
Hypertenze
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
Četnost nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 dle CTCAE*
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi časté
湡Časté
Epistaxe
Méně časté
Pneumonitida
0 p Q Dyspnoe, epistaxe,
pneumonitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Nauzea, zácpa, zvracení, bolest
břicha, průjem, dyspepsie
Časté
Sucho v ústech, břišní distenze,
mukózní zánět, stomatitida
Časté
Nauzea, zvracení, bolest břicha
Méně časté
Průjem, zácpa, mukózní zánět,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže aFotosenzitivita, vyrážka
Méně časté
Fotosenzitivita, vyrážka
Velmi časté
䈀潬Časté
Myalgie
0 p Q Bolest zad, artralgie, myalgie
Celkové poruchy a reakce
Velmi časté
�湡癡ⰠČasté
Periferní edém
ý D V W p
Únava, astenie
Vyšetření杬畴AST, zvýšení kreatininu v krvi,
zvýšení ALT, zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi, snížení tělesné
hmotnosti
Časté
杬畴ALT
Méně časté
Zvýšení AST, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.** Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie
ENGOT-OV16.
†Zahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém
a kopřivku.
††Zahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.
Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné
hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly
v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně
časté
Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se
postupem času snižuje.
Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před
zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů
řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování
U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich
výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a
neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka
300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby
z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek
v uvedeném pořadí.
Trombocytopenie
Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek
léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do
prvního nástupu trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla trombocytopenie
jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek
s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně
a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie
jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů
trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců
léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů
a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem
Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci
klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky
a případně transfuzí trombocytů
Ve studii NOVA došlo u 48 z 367 všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě
jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím
účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet
trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů
pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek
užívajících niraparib.
Anémie
Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek
léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního
nástupu došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se
vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů
a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl
63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může
přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním
sledováním, modifikací dávky z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.
Neutropenie
Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního
nástupu neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla neutropenie
jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu
neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián
trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4.
Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující
granulocytární kolonie neutropenie došlo u 2 % pacientek.
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho
u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek
s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi
chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji
MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich
také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od
nositelek mutace gBRCA. Některé z pacientek měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo
supresi kostní dřeně.
Ve studii PRIMA byla incidence MDS/AML 0,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 0,4 %
u pacientek dostávajících placebo.
Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně
dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících
sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo.
V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek
léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.
Hypertenze
Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního
nástupu hypertenze došlo k ukončení léčby u 0 % pacientek.
Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem
Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů
korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 %
pacientek.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů.Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou
stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout
symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly 2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem
může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což
vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla
pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových
genů karcinomu prsu tumorech se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým
typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace bez detekovatelné deficience HR.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány
v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou
300 mg jednou denně u 475 pacientek 158 v rameni s placebemzměněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností
≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl jednou denně podáván niraparib v dávce 300 mg
výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl byl jednou denně podáván niraparib v dávce 200 mg
Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus/minus
chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu
chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové
chirurgické cytoredukci chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale
nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly
být dříve léčeny inhibitory PARP neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné
reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých
se dosáhlo kompletní cytoredukce cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle
nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině odpověďrekombinace Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době
počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním
rozmezí
V 1. cyklu/1. dnu odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech.
V každém cyklu proběhla návštěva na klinice
Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení odpovědi u solidních nádorů Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR populace. Medián věku byl 62 let, v rozmezí od 32 let do 85 let u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, a 33 let až 88 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které
bylo podáváno placebo. Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent
pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek
randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav
dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru
vaječník pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii
první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám s niraparibem byl předtím podáván
bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.
Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace
ve studii
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii přežití
Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA nezávislého hodnocení Populace s deficiencí HR
Celková populace
niraparib
placebo
Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Medián PFS Poměr rizik
0,43 p-hodnota < 0,0001 < 0,
PFSPoměr rizik
Ⰰ㠴 Ⰰ㐸㔀㬀
OS*
Poměr rizik
Ⰰ㘱 ⰀPFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, OS = celkové
přežití, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii.
*V době primární analýzy PFS přežívalo 84 % pacientek na přípravku Zejula oproti 77 % pacientek
na placebu zařazených do studieÚdaje o PFS2 a OS nejsou zatím dostatečně zralá.
Obrázek 1: Přežití bez progrese u pacientek s HR-deficientními tumory - PRIMA podle původního léčebného záměru
Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA léčebného záměru
Analýzy dílčích skupin
V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA
mutace BRCA
V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu
trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost
deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než
dávka 300 mg.
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu
Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním
peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii
platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii
založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď nebo částečnouv referenčním rozmezí poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před
zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě
výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut
byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před
randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy.
Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii
platinou před zařazením do studie bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během
posledního platinového režimu
V 1. cyklu/1. dnu množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém
cyklu proběhly návštěvy na klinice
V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 %
pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou.
Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo
200 mg.
Parametr přežití bez progrese k hodnocení terapie solidních nádorů verze 1.1od okamžiku randomizace progrese onemocnění nebo úmrtí.
Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého
posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu
non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití cílových parametrů.
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie interval, CFIrandomizace do progrese po první následné terapii
Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč
způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny
pacientek histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo
nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem
v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let kavkazské rasy
V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni
s placebem delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem
V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než
v rameni, kde bylo podáváno placebo po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo 21,1 %
Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii
niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut.
V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro
populace primární účinnosti
Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA
Kohorta gBRCA P X W Q L U D S D U L E
S O D F H E R
Q L U D S D U L E
S O D F H E R
0 H G L i Q
+ R G Q R W D 3 R P U 0,
PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit
Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě
hodnocení IRC - NOVA treat – ITT
Obrázek 4: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na
základě hodnocení IRC - NOVA ITT
Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA
V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených
niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,50; 0,97niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,63; 1,02
V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo
non-gBRCAmut u pacientek, které dostávaly placebo kohorty byla 79 %.
Z výsledků, které sdělily pacientky prostřednictvím schválených dotazníků nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu na lačno bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě
dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace dosaženo asi za 3 hodiny [804 ng/ml 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.
Systémové expozice úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje
na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla
interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient
Jídlo s vysokým obsahem tuků podané souběžně s přípravkem farmakokinetické vlastnosti niraparibu
při podání dávky 300 mg ve formě tobolek významně neovlivnilo.
Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo
třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory
byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClast a AUC∞ pro tabletu
v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence
Distribuce
Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem u onkologických pacientek ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu.
Biotransformace
Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 glukuronidy M1
Eliminace
Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu
systémová clearance
Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání
300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky
od 33,4 % do 60,2 %shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 %
dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou středně těžkou srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin expozice u středně těžké poruchy ledvinV klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující
lehká porucha funkce jater pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po
podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce
jater s normální funkcí jater úprava dávkování niraparibu niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly
vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater
Tělesná hmotnost, věk a rasa
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje
distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo
celkovou expozici niraparibu. Úprava dávky podle tělesné hmotnosti se z farmakokinetického hlediska
nevyžaduje.
Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že se zvyšujícím se věkem se snižuje
clearance niraparibu. Průměrná expozice u pacientky ve věku 91 let se předpokládá o 23 % vyšší, než
u pacientky ve věku 30 let. Má se však za to, že faktor věku nevyžaduje úpravu dávky.
Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické
vlastnosti niraparibu.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na výzkum farmakokinetických vlastností niraparibuu pediatrických pacientů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bezpečnostní farmakologie
In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice
u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu
a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou
studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po
opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo
neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické
expozice nebo hodnotách nižších.
Toxicita po opakované dávce
U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala
klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení
přípravku.
Genotoxicita
V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu
chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo.
Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu
a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka.
Reprodukční toxikologie
Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny.
Kancerogenita
Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
magnesium-stearát
monohydrát laktózy
Tobolka
oxid titaničitý želatina
brilantní modř FCF erythrosin tartrazin
Potiskový inkoust
šelak propylenglykol hydroxid draselný černý oxid železitý hydroxid sodný povidon oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Perforované jednodávkové blistry z Aclar/PVC/Al fólie v krabičce obsahující 84 × 1, 56 × a 28 × 1 tvrdou tobolku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 34,7 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Šedá potahovaná tableta oválného tvaru „Zejula“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Zejula je indikován:
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním
karcinomem vaječníků peritonea, které odpovídají chemoterapie založené na platině.
• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou
senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním karcinomem peritonea, které odpovídají chemoterapii založenou na platině.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená
počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků
Dávka sestává ze tří 100mg tablet podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní dávce 300 mg.
Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným
způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.
S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase.
Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků
Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3.
Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním.
Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou.
Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání
přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání
přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula
ukončit.
Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků
Počáteční dávka 200 mg
300 mg
První snížení dávkyDruhé snížení dávky ⨀Pokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.
Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků
Nehematologické nežádoucí účinky 3. nebo vyššího
stupně dle CTCAE* související s léčbou v případech, kdy
není profylaxe považována za proveditelnou nebo kdy
nežádoucí účinky přetrvávají navzdory léčbě
První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce podle
tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku
Zejula maximálně na 28 dnů
nebo do vymizení nežádoucích
účinků.
• Pokračujte v podávání přípravku
Zejula ve snížené dávce nebo
léčbu ukončete podle tabulky 1.
1 H å i G R X F t související s léčbou přetrvávající déle než 28 dní, přestože
je pacientce podáván přípravek Zejula v dávce
100 mg/den
Ukončit léčbu.
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
kompletní krevní obraz a dle potřeby upravit dávkování. Po prvním měsíci se doporučuje sledovat
kompletní krevní obraz každý měsíc a poté nadále v pravidelných intervalech V závislosti na konkrétních individuálních laboratorních hodnotách může být i v druhém měsíci
vhodné sledování krevního obrazu každý týden.
Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
vyžadující transfúzi nebo použití
hematopoetických růstových
faktorů
• U pacientek s počtem zvážena transfúze trombocytů. Pokud existují další
rizikové faktory krvácení jako souběžné podávání
antikoagulačních nebo antiagregačních léčivých
přípravků, zvažte přerušení podávání těchto látek, popř.
transfúzi s vyšším počtem trombocytů.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce.
3 R þ H W První výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Na základě klinického posouzení pokračujte v podávání
přípravku Zejula v nezměněné nebo snížené dávce
podle tabulky 1.
• Pokud počet trombocytů kdykoli poklesne pod
75 000/μl, pokračujte v podávání přípravku ve snížené
dávce podle tabulky 1.
Druhý výskyt:
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
28 dnů a každý týden sledujte krevní obraz, dokud se
počet trombocytů nevrátí na ≥ 100 000/μl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
trombocytů během 28 dnů, kdy bylo podávání
přípravku přerušeno, nevrátil na přijatelnou úroveň
nebo pokud již u pacientky byla dávka snížena na
100 P J 3 R þ H W hladina hemoglobinu < 8 g/dl
• Vysaďte podávání přípravku Zejula maximálně na
počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1 500/μl nebo dokud
hladina hemoglobinu nedosáhne ≥ 9 g/dl.
• Pokračujte v podávání přípravku Zejula ve snížené
dávce podle tabulky 1.
• Ukončete podávání přípravku Zejula, pokud se počet
neutrofilů nebo hladina hemoglobinu během 28 dnů,
kdy bylo podávání přípravku přerušeno, nevrátily na
přijatelnou úroveň nebo pokud již u pacientky byla
dávka snížena na 1〰leukemie
销
Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků
Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg
a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností tělesnou hmotností zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití
počáteční dávky 200 mg.
Starší pacientky
Úprava dávky u starších pacientek pouze omezené klinické údaje.
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním
stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností bod 5.2
Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater hodnoty hladinu ASTjater 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater
Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou
k dispozici klinické údaje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost niraparibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsoudostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání.
Přípravek Zejula ve formě tablet se má užívat nalačno po jídle
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hematologické nežádoucí účinky
U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky
nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+
Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se
doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou
měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech
Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která
neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.
Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií
a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických
a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní
leukemie
V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek
pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy
sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny
pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující
platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily
radioterapii. Některé z těchto pacientek měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA
byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut
V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka
předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba
přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem.
Hypertenze včetně hypertenzní krize
V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize
dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po
dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování
krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení
krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.
Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou
dávkování přípravku Zejula přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku první den každého z 28denních cyklů. Ve většině
případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby s úpravou
dávkování přípravku Zejula nebo bez ní výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat antihypertenzní léčbou.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických
záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou
s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou,
nejlépe magnetickou rezonancí
V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky,
včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se
dříve vyskytl PRES, není známa.
Těhotenství/antikoncepce
Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu
léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula proveden těhotenský test.
Porucha funkce jater
Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou
poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány
Laktóza
Potahované tablety přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.
K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při
používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými
přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.
Farmakokinetické interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na niraparib
Niraparib jako substrát CYP V podmínkách in vivo je niraparib substrátem karboxylesteráz V podmínkách in vivo je oxidativní metabolismus niraparibu minimální. Při současném podávání
přípravku Zejula s léčivými přípravky inhibujícími indukujícími dávkování.
Niraparib jako substrát efluxních transportérů Niraparib je substrátem P-glykoproteinu resistance protein, BCRPriziko klinicky relevantní interakce s léčivými přípravky, které tyto transportéry inhibují,
nepravděpodobné. Proto není nutná žádná úprava dávkování přípravku Zejula při současném podávání
s léčivými přípravky inhibujícími P-gp velpatasvir a eltrombopag
Niraparib není substrátem exportní pumpy solí žlučových kyselin skupiny transportních membránových proteinů Hlavní primární metabolit M1 není substrátem P-gp, BCRP, BSEP nebo MRP2. Niraparib není
substrátem MATE1 nebo 2 obou.
Niraparib jako substrát transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 1B3 přípravky inhibujícími transportéry pro vychytávání OATP1B1 či 1B3 nebo OCT1
Niraparib jako substrát transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 nejsou substrátem transportéru organických aniontů 1 transportéru organických kationtů 2 inhibujícími transportéry pro vychytávání OAT1 diklofenakZejula.
Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky
Inhibice enzymů CYP Niraparib ani M1 nejsou inhibitorem žádných enzymů CYP metabolizujících léčivé látky, jmenovitě
CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5.
Ačkoli v játrech se inhibice CYP3A4 neočekává, možnost inhibice CYP3A4 na úrovni střev nebyla
u relevantních koncentrací niraparibu stanovena. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci
s léčivými látkami metabolizovanými CYP3A4, především pokud se jedná o látky s úzkým
terapeutickým rozmezím a halofantrin
Inhibice UDP-glukuronosyltransferáz Niraparib nevykazoval inhibiční účinek na izoformy UGT až do 200 μM in vitro. Proto je potenciál klinicky významné inhibice UGT niraparibem minimální.
Indukce CYP V podmínkách in vitro nejsou niraparib ani M1 induktorem CYP3A4. V podmínkách in vitro niraparib
při vysokých koncentracích slabě indukuje CYP1A2 a klinický význam tohoto účinku nelze zcela
vyloučit. M1 není induktorem CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými
látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým
rozmezím
Inhibice efluxních transportérů Niraparib není inhibitorem BSEP nebo MRP2. V podmínkách in vitro niraparib velice slabě inhibuje
P-gp a BCRP, přičemž IC50 = 161 μM, resp. 5,8 μM. Proto nelze vyloučit klinicky relevantní lékovou
interakci související s inhibicí těchto efluxních transportérů, ačkoli je taková interakce
nepravděpodobná. Pokud je niraparib podáván v kombinaci se substráty BCRP rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát
Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2 s IC50 z 0,18 μM, respektive ≤ 0,14 μM. Nelze vyloučit
zvýšenou plazmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty
těchto transportérů
Hlavní primární metabolit M1 se nejeví být inhibitorem P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2.
Inhibice transportérů pro jaterní vychytávání Niraparib ani M1 nejsou inhibitory polypeptidů transportujících organické anionty 1B1 ani 1B3
V podmínkách in vitro niraparib slabě inhibuje transportér organických kationtů 1 s IC50 = 34,4 μM. Při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami transportovanými OCTjako např. metformin je nutné zachovávat opatrnost.
Inhibice transportérů pro renální vychytávání Niraparib ani M1 neinhibují transportér organických aniontů 1 organických kationtů 2
Všechny klinické studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby
těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test. Ženy ve
fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední
dávky přípravku Zejula.
Těhotenství
Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by
však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních
a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání
přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno
reverzibilní snížení spermatogeneze
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených
přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,
u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula
v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA 300 mghlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem,
dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený
počet leukocytů a návaly horka.
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % objevujících se během léčby
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení
přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků
získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem: velmi časté
Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
ý H W Q R V W V W X S Q Infekce a infestace 9 H O P L Infekce močových cest
Časté
Bronchitida, konjunktivitida
0 p Q Infekce močových cest,
bronchitida
Novotvary benigní, maligní
cysty a polypyČasté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Časté
Myelodysplastický syndrom /
akutní myeloidní leukémie**
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
吀Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
吀Časté
Leukopenie
Méně časté
Pancytopenie, febrilní
neutropenie
Poruchy imunitního systému Časté
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Hypokalemie
ý D V W p
Hypokalemie
Méně časté
Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy 9 H O P L Insomnie
Časté
Úzkost, deprese, kognitivní
porucha††
Méně časté
Zmatenost
0 p Q Insomnie, úzkost, deprese,
zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Dysgeuzie
Vzácné
Syndrom zadní reverzibilní
encefalopatie Méně časté
䈀潬Srdeční poruchyČasté
Tachykardie
Cévní poruchy 9 H O P L Hypertenze
Vzácné
Hypertenzní krize
ý D V W p
Hypertenze
Respirační, hrudní
Velmi časté
湡Časté
Epistaxe
Méně časté
Pneumonitida
0 p Q Dyspnoe, epistaxe,
pneumonitida
Třídy orgánových systémů Četnost nežádoucích účinků
všech stupňů dle CTCAE*
Četnost nežádoucích účinků
stupně 3 nebo 4 dle CTCAE*
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Nauzea, zácpa, zvracení, bolest
břicha, průjem, dyspepsie
Časté
Sucho v ústech, břišní distenze,
mukózní zánět, stomatitida
Časté
Nauzea, zvracení, bolest břicha
Méně časté
Průjem, zácpa, mukózní zánět,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže aFotosenzitivita, vyrážka
Méně časté
Fotosenzitivita, vyrážka
Velmi časté
䈀潬Časté
Myalgie
0 p Q Bolest zad, artralgie, myalgie
Celkové poruchy a reakce
Velmi časté
�湡癡ⰠČasté
Periferní edém
ý D V W p
Únava, astenie
Vyšetřenízvýšení AST, zvýšení
kreatininu v krvi, zvýšení ALT,
zvýšení alkalické fosfatázy v
krvi, snížení tělesné hmotnosti
Časté
zvýšení ALT
Méně časté
Zvýšení AST, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi
*CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.** Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie
ENGOT-OV16.
†Zahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém
a kopřivku.
††Zahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.
Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné
hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly
v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně
časté
Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se
postupem času snižuje.
Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před
zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů
řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování
U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich
výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a
neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka
300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby
z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek
v uvedeném pořadí.
Trombocytopenie
Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek
léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do
prvního nástupu trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla trombocytopenie
jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek
s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně
a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie
jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů
trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců
léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů
a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem
Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci
klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky
a případně transfuzí trombocytů
Ve studii NOVA došlo u 48 z 367 všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě
jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím
účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet
trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů
pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek
užívajících niraparib.
Anémie
Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek
léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního
nástupu došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se
vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů
a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl
63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může
přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním
sledováním, modifikací dávky z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.
Neutropenie
Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního
nástupu neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.
Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek léčených přípravkem Zejula vyskytla neutropenie
jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu
neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián
trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4.
Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující
granulocytární kolonie neutropenie došlo u 2 % pacientek.
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie
V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho
u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek
s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi
chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji
MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich
také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od
nositelek mutace gBRCA. Některé z pacientek měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo
supresi kostní dřeně.
Ve studii PRIMA byla incidence MDS/AML 0,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 0,4 %
u pacientek dostávajících placebo.
Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně
dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících
sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo.
V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek
léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.
Hypertenze
Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek
léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního
nástupu hypertenze došlo k ukončení léčby u 0 % pacientek.
Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem
Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů
korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 %
pacientek.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů.Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou
stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout
symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly 2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem
může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což
vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla
pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových
genů karcinomu prsu tumorech se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým
typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace bez detekovatelné deficience HR.
Klinická účinnost a bezpečnost
Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány
v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou
300 mg jednou denně u 475 pacientek 158 v rameni s placebemzměněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností
≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl jednou denně podáván niraparib 300 mg
výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl byl jednou denně podáván niraparib 200 mg nebo placebo
Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus/minus
chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu
chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové
chirurgické cytoredukci chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale
nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly
být dříve léčeny inhibitory PARP neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné
reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých
se dosáhlo kompletní cytoredukce cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle
nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině odpověďrekombinace Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době
počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním
rozmezí
V 1. cyklu/1. dnu odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech.
V každém cyklu proběhla návštěva na klinice
Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení odpovědi u solidních nádorů Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR populace. Medián věku byl 62 let, v rozmezí od 32 let do 85 let u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, a 33 let až 88 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které
bylo podáváno placebo. Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent
pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek
randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav
dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru
vaječník pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii
první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám s niraparibem byl předtím podáván
bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.
Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace
ve studii
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii přežití
Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA nezávislého hodnocení Populace s deficiencí HR
Celková populace
niraparib
S O D F H E R
Q Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Medián PFS Poměr rizik
Ⰰ43 p-hodnota < 0,0001 < 0,
PFSPoměr rizik
Ⰰ㠴 Ⰰ㐸㔀㬀
OS*
Poměr rizik
Ⰰ㘱 ⰀPFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, OS = celkové
přežití, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii.
*V době primární analýzy PFS přežívalo 84 % pacientek na přípravku Zejula oproti 77 % pacientek na
placebu zařazených do studieÚdaje o PFS2 a OS nejsou zatím dostatečně zralá.
Obrázek 1: Přežití bez progrese u pacientek s HR-deficientními tumory - PRIMA podle původního léčebného záměru
Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA léčebného záměru
Analýzy dílčích skupin
V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA
mutace BRCA
V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu
trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost
deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než
dávka 300 mg.
Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu
Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním
peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii
platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii
založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď nebo částečnouv referenčním rozmezí poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před
zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě
výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut
byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před
randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy.
Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii
platinou před zařazením do studie bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během
posledního platinového režimu
V 1. cyklu/1. dnu množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém
cyklu proběhly návštěvy na klinice
V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 %
pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou.
Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo
200 mg.
Parametr přežití bez progrese k hodnocení terapie solidních nádorů verze 1.1od okamžiku randomizace progrese onemocnění nebo úmrtí.
Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého
posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu
non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití cílových parametrů.
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie interval, CFIrandomizace do progrese po první následné terapii
Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč
způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny
pacientek histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo
nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem
v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let kavkazské rasy
V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni
s placebem delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem
V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než
v rameni, kde bylo podáváno placebo po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo 21,1 %
Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii
niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut.
V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro
populace primární účinnosti
Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA
Kohorta gBRCA P X W Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q Q L U D S D U L E
Q S O D F H E R
Q 0 H G L i Q
+ R G Q R W D 3 R P U 0,
PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit
Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě
hodnocení IRC - NOVA treat – ITT
Obrázek 4: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na
základě hodnocení IRC - NOVA ITT
Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA
V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených
niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,50; 0,97niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,63; 1,02
V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo
non-gBRCAmut u pacientek, které dostávaly placebo kohorty byla 79 %.
Z výsledků, které sdělily pacientky prostřednictvím schválených dotazníků nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu na lačno bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě
dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace dosaženo asi za 3 hodiny [804 ng/ml 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.
Systémové expozice úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje
na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla
interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient
Po podání niraparibu ve formě tablet s jídlem s vysokým obsahem tuku se u pacientek se solidními
nádory zvýšila Cmax niraparibu o 11 % a AUCinf niraparibu o 28 % ve srovnání s podáním nalačno bod 4.2
Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo
třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory
byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClast a AUC∞ pro tabletu
v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence
Distribuce
Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem u onkologických pacientek ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu.
Biotransformace
Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 glukuronidy M1
Eliminace
Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu
systémová clearance
Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání
300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky
od 33,4 % do 60,2 %shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 %
dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou středně těžkou srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin expozice u středně těžké poruchy ledvinV klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující
lehká porucha funkce jater pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po
podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce
jater s normální funkcí jater úprava dávkování niraparibu niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly
vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater
Tělesná hmotnost, věk a rasa
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje
distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo
celkovou expozici niraparibu. Úprava dávky podle tělesné hmotnosti se z farmakokinetického hlediska
nevyžaduje.
Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že se zvyšujícím se věkem se snižuje
clearance niraparibu. Průměrná expozice u pacientky ve věku 91 let se předpokládá o 23 % vyšší, než
u pacientky ve věku 30 let. Má se však za to, že faktor věku nevyžaduje úpravu dávky.
Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické
vlastnosti niraparibu.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na výzkum farmakokinetických vlastností niraparibuu pediatrických pacientů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bezpečnostní farmakologie
In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice
u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu
a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou
studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po
opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo
neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické
expozice nebo hodnotách nižších.
Toxicita po opakované dávce
U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala
klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení
přípravku.
Genotoxicita
V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu
chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo.
Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu
a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka.
Reprodukční toxikologie
Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny.
Kancerogenita
Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
krospovidon
monohydrát laktózy
magnesium-stearát
mikrokrystalická celulóza povidon hydrát koloidního oxidu křemičitého
Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý makrogol mastek černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání, uchovávejte v původním
obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém prostředí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC/Al/vinyl/akrylové blistry v krabičkách obsahujících 84 a 56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Tvrdé tobolky a potahované tablety:
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Potahované tablety:
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co Meath
Irsko
NEBO
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín
splnění
Poregistrační studie účinnosti湩epiteliálním primárním karcinomem peritonea, které odpovídají na léčbu odpověďrozhodnutí o registraci poskytnout finální analýzu pro OS a aktualizované
analýzy pro TFST, PFS-2, jakož i výstupy týkající se následné protirakovinné
léčby ze studie PRIMA⸠
31. prosince
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO TOBOLKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
niraparib
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu a tartrazin
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tvrdá tobolka
84 × 1 tvrdá tobolka
56 × 1 tvrdá tobolka
28 × 1 tvrdá tobolka
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/1235/001 84 tvrdých tobolek
EU/1/17/1235/002 56 tvrdých tobolek
EU/1/17/1235/003 28 tvrdých tobolek
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
zejula
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PRO TOBOLKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tobolky
niraparib
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO TABLETY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg potahované tablety
niraparib
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/1235/004 56 potahovaných tablet
EU/1/17/1235/005 84 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
zejula tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PRO TABLETY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Zejula 100 mg tablety
niraparib
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zejula 100 mg tvrdé tobolky
niraparib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
3. Jak se přípravek Zejula užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
Co je přípravek Zejula a jak působí
Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se
nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly polymeráza nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke
zvládání nádorového onemocnění.
K čemu se přípravek Zejula používá
Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohouvystýlající dutinu břišní
Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:
• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
Neužívejte přípravek Zejula
• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6• jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku
se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
Krevní obraz se sníženými hodnotami
Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených
krvinek a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu
modřin nebo krvácení krevní testy.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie
Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako
je myelodysplastický syndrom problémů může lékař provést testy kostní dřeně.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech
i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám
rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula.
Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit
v případě zvýšení krevního tlaku.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned
kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické
záchvaty
Děti a dospívající
Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek Zejula
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala
nebo které možná budete užívat.
Těhotenství
Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná,
domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete tento přípravek užívat.
Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce
účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití
poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila,
zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého
lékaře.
Kojení
Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka.
Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete
teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se
svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což
ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů
postupujte opatrně.
Přípravek Zejula obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Zejula obsahuje tartrazin Může způsobit alergické reakce.
3. Jak se přípravek Zejula užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim
založený na platině
Doporučená počáteční dávka je 200 mg nezávisle na jídle. Pokud je Vaše tělesná hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením
léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená počáteční dávka přípravku je 300 mg jednou denně nezávisle na jídle.
Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo Doporučená počáteční dávka je 300 mg na jídle.
Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám
může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.
Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku.
Tobolky polykejte celé a zapijte vodou. Tobolky nežvýkejte ani je nedrťte. To zajistí, aby přípravek
fungoval co nejlépe.
Pokud trpíte nežádoucími účinky krvácením/tvorbou modřin, anémií
Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle
pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými
nežádoucími účinky.
Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla
Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého
lékaře.
Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula
Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku
neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila
vynechanou dávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte
o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.
Velmi časté • Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat
o známky nízkého množství krevních destiček • Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství
červených krvinek • Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo
pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi
Časté • Alergická reakce zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění
kostní dřeně myelodysplastický syndrom
Vzácné • Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů
nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty a poruchu vidění stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat
o následující nežádoucí účinky:
Velmi časté • nevolnost • pálení žáhy • snížený počet bílých krvinek v krvi;
• snížený počet krevních destiček v krvi;
• snížený počet červených krvinek v krvi • pocit únavy;
• pocit slabosti;
• zácpa;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nespavost;
• bolest hlavy;
• snížená chuť k jídlu;
• rýma nebo ucpaný nos;
• průjem;
• dušnost;
• bolest zad;
• bolest kloubů;
• vysoký krevní tlak;
• trávicí obtíže;
• závrať;
• kašel;
• infekce močových cest;
• bušení srdce
Časté • reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;
• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;
• nízká hladina draslíku v krvi;
• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;
• nadmutí břicha;
• obavy, nervozita nebo neklid;
• pocity smutku, deprese;
• krvácení z nosu;
• pokles tělesné hmotnosti;
• bolest svalů;
• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení • zánět spojivek;
• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;
• sucho v ústech;
• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;
• vyrážka;
• zvýšené krevní testy;
• abnormální krevní testy;
• abnormální chuť v ústech.
Méně časté • snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček;
• zmatenost;
• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zejula obsahuje
• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu
odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami Obsah tobolky: magnesium-stearát, monohydrát laktózy
Tobolka: oxid titaničitý tartrazin Potiskový inkoust: šelak oxid železitý
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu a tartrazin – viz bod 2.
Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení
Tvrdé tobolky Zejula mají bílé neprůhledné tělo a nachové neprůhledné víčko. Na bílém
neprůhledném těle tobolky je černě natištěno „100 mg“ a na nachovém neprůhledném víčku je bíle
natištěno „Niraparib“. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.
Tvrdé tobolky jsou baleny v jednodávkových blistrech
• 84 × 1 tvrdá tobolka
• 56 × 1 tvrdá tobolka
• 28 × 1 tvrdá tobolka
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Výrobce
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 / L H W X Y D
GlaxoSmithKline Tel: + 370
България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
0 D O W D
GlaxoSmithKline Tel: + 356
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline Tel: +385
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 40
Slovenija
GlaxoSmithKline Tel: + 386 㠰㘸㠸㘹
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371
United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
Zejula 100 mg potahované tablety
niraparib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
3. Jak se přípravek Zejula užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
Co je přípravek Zejula a jak působí
Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se
nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly polymeráza nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke
zvládání nádorového onemocnění.
K čemu se přípravek Zejula používá
Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohouvystýlající dutinu břišní
Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:
• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
Neužívejte přípravek Zejula
• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6• jestliže kojíte.
Upozornění a opatření
Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku
se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
Krevní obraz se sníženými hodnotami
Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených
krvinek a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu
modřin nebo krvácení krevní testy.
Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie
Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako
je myelodysplastický syndrom problémů může lékař provést testy kostní dřeně.
Vysoký krevní tlak
Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech
i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám
rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula.
Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit
v případě zvýšení krevního tlaku.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned
kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické
záchvaty
Děti a dospívající
Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek Zejula
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala
nebo které možná budete užívat.
Těhotenství
Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná,
domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete tento přípravek užívat.
Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce
účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití
poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila,
zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého
lékaře.
Kojení
Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka.
Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete
teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se
svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což
ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů
postupujte opatrně.
Přípravek Zejula obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
3. Jak se přípravek Zejula užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim
založený na platině
Doporučená počáteční dávka je 200 mg hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená
počáteční dávka přípravku je 300 mg
Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo Doporučená počáteční dávka je 300 mg
Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám
může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.
Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku.
Pokud trpíte nežádoucími účinky krvácením/tvorbou modřin, anémií
Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle
pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými
nežádoucími účinky.
Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla
Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého
lékaře.
Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula
Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku
neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila
vynechanou dávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte
o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.
Velmi časté • Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat
o známky nízkého množství krevních destiček • Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství
červených krvinek • Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo
pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi
Časté • Alergická reakce zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění
kostní dřeně myelodysplastický syndrom
Vzácné • Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů
nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty a poruchu vidění stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat
o následující nežádoucí účinky:
Velmi časté • nevolnost • pálení žáhy • snížený počet bílých krvinek v krvi;
• snížený počet krevních destiček v krvi;
• snížený počet červených krvinek v krvi • pocit únavy;
• pocit slabosti;
• zácpa;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nespavost;
• bolest hlavy;
• snížená chuť k jídlu;
• rýma nebo ucpaný nos;
• průjem;
• dušnost;
• bolest zad;
• bolest kloubů;
• vysoký krevní tlak;
• trávicí obtíže;
• závrať;
• kašel;
• infekce močových cest;
• bušení srdce
Časté • reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;
• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;
• nízká hladina draslíku v krvi;
• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;
• nadmutí břicha;
• obavy, nervozita nebo neklid;
• pocity smutku, deprese;
• krvácení z nosu;
• pokles tělesné hmotnosti;
• bolest svalů;
• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení • zánět spojivek;
• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;
• sucho v ústech;
• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;
• vyrážka;
• zvýšené krevní testy;
• abnormální krevní testy;
• abnormální chuť v ústech.
Méně časté • snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček;
• zmatenost;
• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém
prostředí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Zejula obsahuje
• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu
odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol mastek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu – více informací viz bod 2.
Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení
Zejula 100 mg jsou šedé potahované tablety oválného tvaru s vyraženým „100“ na jedné straně a
„Zejula“ na druhé straně.
Potahované tablety jsou baleny v blistrech
• 84 potahovaných tablet
• 56 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Výrobce
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co Meath
Irsko
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda de Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 / L H W X Y D
GlaxoSmithKline Tel: + 370
България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
0 D O W D
GlaxoSmithKline Tel: + 356
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline Tel: +385
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 40
Slovenija
GlaxoSmithKline Tel: + 386 㠰㘸㠸㘹
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371
United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Zejula
Letak nebyl nalezenVíce o léku Zejula
Zejula
Udvælgelse af produkter i vores tilbud fra vores apotek
|
På lager | Forsendelse fra 79 CZK 135 CZK |
|
På lager | Forsendelse fra 79 CZK 69 CZK |