Generikum: temozolomide
Účinná látka: temozolomid
ATC skupina: L01AX03 - temozolomide
Obsah účinných látek: 100MG, 140MG, 180MG, 20MG, 250MG, 5MG
Balení: Sáček
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Temozolomide Accord 5 mg tvrdé tobolkyTemozolomide Accord 20 mg tvrdé tobolkyTemozolomide Accord 100 mg vrdé tobolkyTemozolomide Accord 140 mg tvrdé tobolkyTemozolomide Accord 180 mg tvrdé tobolkyTemozolomide Accord 250 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 168 mg laktosy.
20 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Pomocná láta se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 14,6 mg laktosy.
100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá100 mg tobolka obsahuje 73 mg laktosy.
140 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 102,2 mg laktosy.
180 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 131,4 mg laktosy.
250 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
䨀
�灬滽
3. LÉKOVÁ FORMA mg tvrdá tobolka Tvrdé tobolky jsou zelené/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘5’ na těle
tobolky.
Tobolka je přibližně 15 mm dlouhá.
20 mg tvrdá tobolka Tvrdé tobolky jsou žluté/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘20’ na těle
tobolky.
Tobolka je přibližně 11 mm dlouhá.
100 mg tvrdá tobolka Tvrdé tobolky jsou růžové/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘100’ na těle
tobolky.
Tobolka je přibližně 15 mm dlouhá.
140 mg tvrdá tobolka Tvrdé tobolky jsou transparentní modré/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a
‘140’ na těle tobolky.
Tobolka je přibližně 19 mm dlouhá.
180 mg tvrdá tobolka Tvrdé tobolky jsou kaštanové / bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘180’ na
těle tobolky.
Tobolka je přibližně 19 mm dlouhá.
250 mg tvrdá tobolka Tobolky jsou bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky s vyraženým “TMZ” na víčku a ‘250’ na těle tobolky.
Tobolka je přibližně 21 mm dlouhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Temozolomide Accord je indikován k léčbě:
- dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně
s radioterapií - dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují
recidivy nebo progrese.
4.2 Dávkování a způsob podání Temozolomid smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových
nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide Accord je podáván v kombinaci s fokální radioterapií s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem
Fáze souběžné léčbyTMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity.
Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze splněny všechny následující podmínky:
− absolutní počet neutrofilů− počet trombocytů ≥ 100 x 109/l
− všeobecná kritéria toxicity stupeň 1 Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze
souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušeníAbsolutní počet neutrofilůPočet trombocytůCTC nehematologická toxicita
⡳究CTC stupeň 2满10 O
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické
léčby. Dávka cyklu 1 léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro
cyklus 1 je stupeň ≤ 2 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v cyklu 2, nemělo by se
zvýšení provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po
dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však neobjeví toxicita. Snížení dávky a
ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být ve dni 22 se má redukovat nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky⠀阀
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň擡癫Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilůčarou b
Počet trombocytůčarou b
CTC nehematologická toxicita
CTC stupeň 3 CTC stupeň 4ba : Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2.
b : TMZ se ukončí jestliže:
• výsledkem úrovně dávky • jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity
Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává
perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po
dobu 23 dnů 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po
dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního
maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené účinnost TMZ u dětí do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvin
FarmakokinetikaTMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s lehkou nebo středně těžkou jaterní
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností Childovy klasifikacefarmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ
těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost.
Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ
není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti neutropenie a trombocytopenie
Způsob podání
Temozolomide Accord se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin
Těžká myelosuprese
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oportunní infekce a reaktivace infekcí
Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce Pneumocystis jirovecii
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a radioterapii v pilotní studii s prodlouženým
harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis
jirovecii radioterapií během 42denního režimu objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny
pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat kvůli
výskytu PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zejména v kombinaci
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B onemocněnímpacienti náležitě monitorováni a vedeni.
Hepatoxicita
Případy jaterního poškození včetně fatálního selhání jater byly hlášeny u pacientů užívajících TMZ
Před zahájením léčby je třeba provést jaterní testy. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před
zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu
selhání jater. U pacientů léčených ve 42denním cyklu je nutno provést jaterní testy v polovině tohoto
cyklu.
Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu.
U pacientů se signifikantními abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a
rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo více týdnů
po poslední léčbě temozolomidem.
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i
v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida fatálních případů
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně
myeloidní leukémie
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení.
Před nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba.
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje
během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem:
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná
expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin,
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by
měly být splněny následující laboratorní parametry:
ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l.
Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na
< 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena stupně dávky jsou 100 mg/ m2, 150 mg/ m2 a 200 mg/ m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/ m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších
dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené
Starší pacienti U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacientky
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání
TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ mají být upozorněni na to, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali
dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, celkovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek
neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-
triazenoimidazolkarboxamidu Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou
koncentrace Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide Accord
podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ
nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu,
ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo
spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci
jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se
váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých
přípravků
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a
králíků, kteří dostávali dávku 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod
zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ
přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou kontracepci k zabránění otěhotnění během užívání TMZ
a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčeni temozolomidem mají používat účinnou
antikoncepci a mají být poučeni, aby nejnéně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě. Naopak se
doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby
konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
Zkušenosti z klinických studií
V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea,
zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích
účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů Stupně 3-4 je ukázána za
tabulkou 4. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %.
U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea Stupně 1 nebo 2 zvládnuty standardní antiemetickou léčbou.
Tabulkový seznam nežádoucích účinkůNežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání TMZ jsou
zaznamenány v tabulce 4.
Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se
provádí podle následujícího pravidla: velmi časté klesající závažnosti.
Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem
Infekce a infestaceČasté: Infekce, herpes zoster, faryngitidaa, orální
kandidóza
Méně časté: Oportunní infekce herpetická meningoencefalitita†, infekce
CMV, reaktivace CMV, virus hepatitidyB†, herpes simplex, reaktivace infekce,infekce rány, gastroenteritidab
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčenéMéně časté:sekundární malignity, včetně myeloidní
leukemie
Poruchy krve a lymfatického systémuČasté: Febrilní neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie,
anémie