Zypsilan Schopnost řízení vozidel

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zypsilan 20 mg tvrdé tobolky
Zypsilan 40 mg tvrdé tobolky
Zypsilan 60 mg tvrdé tobolky
Zypsilan 80 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zypsilan 20 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 20 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus.

Zypsilan 40 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 40 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus.

Zypsilan 60 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 60 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus.

Zypsilan 80 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidonum 80 mg ve formě ziprasidoni hydrogenosulfas dihydricus.

Pomocná látka se známým účinkem:

20 mg 40 mg 60 mg 80 mg
Laktosa (mg/tobolka) 57,43 114,86 172,30 229,
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé tobolky 20 mg:
Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý
prášek.
Tvrdé tobolky 40 mg:
Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je pastelově zelená. Tobolka obsahuje narůžovělý až
nahnědlý prášek.
Tvrdé tobolky 60 mg:
Vrchní část tobolky je tmavě zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý
prášek.
Tvrdé tobolky 80 mg:
Vrchní část tobolky je pastelově zelená, spodní část je bílá. Tobolka obsahuje narůžovělý až nahnědlý
prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace


Ziprasidon je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých.
Ziprasidon je indikován k léčbě manických nebo smíšených epizod střední závažnosti u bipolární
afektivní poruchy u dospělých a u dětí a dospívajících ve věku 10-17 let (prevence epizod bipolární
afektivní poruchy nebyla zjišťována – viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Dávka doporučená při akutní léčbě schizofrenie a manické fáze bipolární poruchy je 40 mg dvakrát
denně užívaná při jídle. Denní dávkování se poté může upravit na základě individuálního klinického
stavu až do maximální dávky 80 mg dvakrát denně. V indikovaných případech lze maximální
doporučené dávky dosáhnout již ve třetím dnu léčby.
Je zvláště důležité nepřekračovat maximální dávku, neboť bezpečnostní profil dávek nad 160 mg/den
nebyl potvrzen a podávání ziprasidonu je spojováno s prodloužením intervalu QT, které je závislé na
dávce (viz body 4.3 a 4.4).
Při udržovací léčbě mají pacienti se schizofrenií dostávat nejnižší účinnou dávku ziprasidonu;
v mnoha případech postačuje dávka 20 mg dvakrát denně.

Starší osoby
Nižší zahajovací dávka není rutinně indikována, avšak má být zvážena u osob starších 65 let, pokud to
odůvodňuje klinický stav.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mají být zváženy nižší dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bipolární mánie:
Doporučená dávka při léčbě akutní bipolární mánie u pediatrických pacientů (ve věku 10-17 let) je
jednorázová dávka 20 mg 1. den, s jídlem. Ziprasidon se poté podává ve dvou dávkách denně s jídlem
a titruje se v průběhu 1-2 týdnů až na dávku 120-160 mg denně pro pacienty s hmotností ≥ 45 kg, nebo
na dávku 60-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. Další dávkování je nutné nastavit
podle individuálního klinického stavu pacienta v rozmezí 80-160 mg denně pro pacienty s hmotností
≥ 45 kg, nebo 40-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. V klinických studiích bylo
možné asymetrické dávkování, kdy ranní dávky byly o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní (viz body
4.4, 5.1 a 5.2).

Je zvláště důležité nepřesahovat nejvyšší dávku stanovenou na základě hmotnosti, vzhledem k tomu,
že bezpečnostní profil nejvyšší dávky (160 mg/den pro děti s hmotností ≥ 45 kg a 80 mg/den pro děti
s hmotností < 45 kg) nebyl potvrzen a ziprasidon je spojován s prodloužením QT intervalu závislého
na dávce (viz body 4.3 a 4.4).

Schizofrenie:
Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u pediatrických pacientů se schizofrenií nebyla zjišťována (viz
body 4.4 a 5.1).

Způsob podání
Přípravek Zypsilan se má podávat spolu s jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

- Známé prodloužení intervalu QT.
- Vrozený syndrom dlouhého intervalu QT.
- Nedávný akutní infarkt myokardu.
- Nekompenzované srdeční selhání.
- Arytmie léčené antiarytmickými léčivými přípravky třídy IA a III.
- Souběžná léčba léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy
IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid,
sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid
(viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba zajistit anamnézu včetně vyhodnocení rodinné anamnézy a somatické vyšetření pro
identifikaci pacientů, kterým se léčba ziprasidonem nedoporučuje (viz bod 4.3).

Interval QT
Ziprasidon způsobuje lehké až středně těžké na dávce závislé prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8 a
5.1). Ziprasidon se nemá podávat spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují
interval QT (viz body 4.3 a 4.5). Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou bradykardií. Poruchy
elektrolytů, jako je hypokalemie a hypomagnesemie, zvyšují riziko maligních arytmií a mají být před
zahájením léčby ziprasidonem korigovány. Pokud se léčí pacient se stabilním srdečním onemocněním,
je třeba před zahájením léčby uvážit vyšetření EKG.
Pokud se vyskytnout srdeční symptomy, jako jsou palpitace, vertigo, synkopa nebo záchvaty, potom je
třeba vzít v úvahu možnost maligní srdeční arytmie a provést vyšetření srdce včetně EKG. Pokud je
interval QTc delší než 500 ms, potom se doporučuje zastavení léčby (viz bod 4.3).
Po uvedení na trh se u pacientů s více současnými rizikovými faktory, kteří užívali ziprasidon, vzácně
vyskytly torsades de pointes.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ziprasidonu v léčbě schizofrenie nebyla u dětí a dospívajících stanovena (viz
bod 5.1).

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je vzácný, avšak potenciálně fatální syndrom, který byl uváděn v souvislosti s podáváním
antipsychotických léčivých přípravků včetně ziprasidonu. K potlačení NMS je třeba okamžitě přerušit
podávání všech antipsychotických léčivých přípravků.

Závažné kožní reakce
Byly hlášeny lékové kožní reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS syndrom) při podání ziprasidonu. DRESS syndrom se
skládá z kombinace tří nebo více následujících příznaků: z kožní reakce (jako je vyrážka nebo
exfoliativní dermatitida), eosinofilie, horečky, lymfadenopatie, a dále z jedné nebo více systémových
komplikací, jako je hepatitida, nefritida, pneumonitida, myokarditida a perikarditida.

Jiné závažné kožní nežádoucí reakce, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom, byly hlášeny při podání
ziprasidonu.
Závažné kožní nežádoucí reakce bývají někdy fatální. Pokud se vyskytnou závažné kožní nežádoucí
reakce, je nutné vysazení léčby ziprasidonem.

Tardivní dyskineze
Existuje možnost, že ziprasidon způsobí po dlouhodobé léčbě tardivní dyskinezi nebo jiné tardivní
extrapyramidové syndromy. Pacienti s bipolární poruchou jsou zvláště náchylní, pokud jde o tuto
skupinu symptomů. Dochází k nim častěji s prodlužující se léčbou a s rostoucím věkem. Pokud se
vyskytnou známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení
podávání ziprasidonu.


Pády
Ziprasidon může způsobit somnolenci, závratě, posturální hypotenzi a poruchy chůze, které mohou být
příčinou pádů. Při léčbě pacientů s vyšším rizikem je třeba opatrnosti a má se zvážit nižší zahajovací
dávka (např. u starších a oslabených pacientů) (viz bod 4.2).

Záchvaty
U pacientů s anamnézou záchvatů se doporučuje opatrnost.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nedostatek zkušeností a v této skupině má být ziprasidon
užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod u populace s demencí
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích zaměřených na populaci s demencí
bylo při léčbě některými atypickými antipsychotiky pozorováno zhruba trojnásobně zvýšené riziko
cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko
nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo jiné populace pacientů. U pacientů s těmito rizikovými
faktory pro cévní mozkové příhody se má ziprasidon užívat s opatrností.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí
Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení antipsychotiky
mají mírně zvýšené riziko úmrtí a/nebo možných cerebrovaskulárních příhod ve srovnání s těmi, kteří
antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika, a i
jeho příčina zůstává neznámá.
Ziprasidon není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.

Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, mají být před i během léčby přípravkem Zypsilan tyto rizikové faktory rozpoznány
a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Priapismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik včetně ziprasidonu byly hlášeny případy priapismu. Stejně jako
u jiných antipsychotik se tento nežádoucí účinek nezdá být závislý na dávce a nekoreluje s délkou
léčby.

Hyperprolaktinémie
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které antagonizují receptory dopaminu D2, může ziprasidon
zvyšovat hladiny prolaktinu. V souvislosti s užíváním léčivých přípravků zvyšujících hladinu
prolaktinu byly hlášeny poruchy jako je galaktorea, amenorea, gynekomastie a impotence. Pokud je
dlouhodobá hyperprolaktinémie spojená s hypogonadismem, může dojít až k poklesu hustoty kostí.

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy, nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické a farmakodynamické studie interakcí mezi ziprasidonem a jinými léčivými
přípravky, které prodlužují interval QT, nebyly prováděny. Aditivní účinek ziprasidonu a těchto
léčivých přípravků nelze vyloučit, proto nemá být ziprasidon podáván spolu s léčivými přípravky,
které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, oxid arsenitý, halofantrin,
levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin,
dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz bod 4.3).


Pediatrická populace
U dětí nebyly provedeny žádné studie interakcí ziprasidonu s jinými léčivými přípravky.

Léky ovlivňující CNS/alkohol
Vzhledem k primárním účinkům ziprasidonu se vyžaduje opatrnost, pokud je užíván v kombinaci
s jinými léčivými přípravky s účinkem na centrální nervovou soustavu a alkoholem.

Účinek ziprasidonu na jiné léčivé přípravky
In vivo studie s dextromethorfanem neprokázala významnou inhibici CYP2D6 při plazmatických
koncentracích nižších o 50 %, než které byly zjištěny po podání 40 mg ziprasidonu dvakrát denně. In
vitro data naznačují, že ziprasidon může být mírným inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Je nicméně
nepravděpodobné, že by ziprasidon klinicky významně ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků
metabolizovaných izoformami cytochromu P450.

Perorální kontraceptiva – podání ziprasidonu nemělo za následek žádné významné změny
farmakokinetiky estrogenu (ethinylestradiol, substrátu CYP3A4) nebo složek progesteronu.

Lithium - souběžné podávání lithia se ziprasidonem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku lithia.

Jelikož ziprasidon a lithium jsou spojeny se změnami přenosu nervových impulzů v srdečním svalu,
může tato kombinace zapříčinit riziko farmakodynamických interakcí včetně arytmií.
V kontrolovaných klinických studiích ale nevykazovala kombinace ziprasidonu s lithiem zvýšené
klinické riziko, v porovnání s podáváním ziprasidonu samotného.

O souběžné medikaci spolu se stabilizátorem nálady karbamazepinem jsou k dispozici omezené údaje.

Farmakokinetická interakce ziprasidonu s valproátem není pravděpodobná z důvodu neexistující
společné metabolické cesty obou přípravků. V klinické studii u pacientů se při souběžném podání
ziprasidonu s valproátem ukázalo, že průměrné koncentrace valproátu jsou v terapeutickém rozmezí
v porovnání s valproátem podávaným s placebem.

Účinek jiných léčivých přípravků na ziprasidon
Ketokonazol (400 mg/den), inhibitor CYP3A4, který rovněž inhibuje P-gp, zvýšil sérové koncentrace
ziprasidonu o < 40 %. Sérové koncentrace S-methyl-dihydroziprasidonu a ziprasidon-sulfoxidu byly
při očekávaném Tmax ziprasidonu zvýšeny o 55 % resp. o 8 %. Další prodloužení QTc nebylo
pozorováno. Změny ve farmakokinetice v důsledku souběžného podání se silnými inhibitory CYP3Ase nezdají být klinicky významné, není proto vyžadována úprava dávky. Údaje in vitro a ze studií na
zvířatech naznačují, že ziprasidon může být substrátem P-glykoproteinu (P-gp). In vivo relevance pro
člověka není známa. Vzhledem k tomu, že ziprasidon je substrát CYP3A4 a indukce CYP3A4 a P-gp
je propojená, může souběžné podání s induktory CYP3A4 a P-gp, jako je karbamazepin, rifampicin
nebo třezalka tečkovaná, způsobit snížení plazmatických koncentrací ziprasidonu.

Léčba karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 21 dnů způsobovala snížení hladiny
ziprasidonu přibližně o 35 %.

Antacida – opakované dávky antacid obsahujících hliník a hořčík nebo cimetidin neměly klinicky
významný účinek na farmakokinetiku ziprasidonu u nasycených pacientů.

Serotonergní léčivé přípravky
Objevily se jednotlivé případy serotoninového syndromu, časově spojených s užíváním ziprasidonu
v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou SSRI (viz bod 4.8). Příznaky
serotoninového syndromu mohou zahrnovat zmatenost, agitovanost, horečku, pocení, ataxii,
hyperreflexii, myoklonus a průjem.

Vazba na bílkoviny

Ziprasidon se silně váže na plazmatické proteiny. Vazba ziprasidonu na plazmatické proteiny in vitro
nebyla ovlivněna ani warfarinem ani propranololem, což jsou 2 léky silně se vázající na plazmatické
proteiny, ani ziprasidon neovlivňoval vazbu těchto léků v plazmě u člověka. Proto je potenciál
lékových interakcí se ziprasidonem z důvodu vytěsnění nepravděpodobný.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Studie reprodukční toxicity ukázaly nežádoucí účinky na reprodukční proces při dávkách spojených
s toxicitou pro matku a/nebo se sedativními účinky. Nebyl nalezen žádný důkaz teratogenity (viz bod
5.3).

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. Jelikož je zkušenost u lidí omezená, nedoporučuje se
užívání ziprasidonu během těhotenství, pokud očekávaný přínos pro matku nepřeváží nad
potenciálním rizikem pro plod.

Antipsychotika jako skupina
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
ziprasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě monitorováni. Přípravek Zypsilan nemá být užíván během
těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Jestliže je nutné lék během těhotenství vysadit, nesmí se tak
učinit náhle.

Kojení
Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u kojících žen. V ojedinělých
případech bylo zjištěno, že ziprasidon je detekovatelný v mateřském mléce. Pacientkám dostávajícím
ziprasidon se nedoporučuje kojit. Je-li léčba nezbytná, je třeba kojení ukončit.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u žen a mužů užívajících ziprasidon.

Antikoncepce – ženám ve fertilním věku, které užívají ziprasidon, se doporučuje používat vhodnou
metodu antikoncepce.

4.7 Účinky na schopnosti řídit a obsluhovat stroje

Ziprasidon může způsobit somnolenci a může ovlivnit schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Pacienti, u kterých lze předpokládat, že budou řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, mají být náležitým
způsobem poučeni.

4.8 Nežádoucí účinky

Perorálně podaný ziprasidon byl užit v klinických studiích s přibližně 6500 dospělými subjekty (viz
bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studiích schizofrenie byly insomnie, somnolence,
bolest hlavy a agitovanost. Ve studiích bipolární afektivní poruchy byly nejčastějšími nežádoucími
účinky sedace, bolest hlavy a somnolence.

Tabulka uvedená níže obsahuje nežádoucí účinky vyplývající z kontrolovaných studií schizofrenie
a bipolární afektivní poruchy.

Všechny nežádoucí účinky jsou tříděny podle třídy a frekvence (velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až
< 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)).

Níže uvedené nežádoucí účinky mohou být rovněž spojeny se základním onemocněním a/nebo
souběžně užívanými léky.

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥
Časté
≥ 1/100 až
<
Méně časté
≥ 1/1 000 až
<
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1
Frekvenc
e není
známa (z
dostupný
ch údajů
nelze
určit)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce

Infekce a
infestace
Rinitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Lymfopenie,
zvýšený počet
eozinofilů

Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktine
mie

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k
jídlu
Hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Mánie,
agitovanost,
úzkost, neklid
Panická ataka,
noční můry,
nervozita,
depresivní
syndrom, snížení
libida
Hypománie,
bradyfrenie,
anorgasmie,
oploštění

Poruchy
nervového
systému
Somnolenc
e, bolest
hlavy
Dystonie,
extrapyramido
vé poruchy,
parkinsonismu
s, tardivní
diskineze,
diskineze,
hypertonie,
akatizie, třes,
závratě,
sedace
Synkopa, záchvat
grand mal,
ataxie, akineze,
syndrom
neklidných
nohou, porucha
chůze, slintání,
parestezie,
hypestezie,
dysartrie,
porucha
pozornosti,
hypersomnie,
letargie
Neuroleptický
maligní syndrom,
serotoninový
syndrom, pokles
obličejových
svalů, paréza

Poruchy oka Rozmazané
vidění,
porucha vidění
Okulogyrická
krize, fotofobie,
suché oko
Amblyopie,
svědění oka

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha

Srdeční
poruchy
Tachykardie Palpitace Torsades de
pointes

Cévní poruchy Hypertenze Hypertenzní
krize,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
Systolická
hypertenze,
diastolická
hypertenze,
nestabilní krevní
tlak
Žilní
embolizac
e

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥
Časté
≥ 1/100 až
<
Méně časté
≥ 1/1 000 až
<
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1
Frekvenc
e není
známa (z
dostupný
ch údajů
nelze
určit)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Stažení hrdla,
dušnost,
orofaryngeální
bolest
Laryngospasmus,
škytavka

Gastrointestiná
lní poruchy
Zvracení,
průjem,
nauzea, zácpa,
hypersekrece
slin, sucho v
ústech,
dyspepsie
Dysfagie,
gastritida,
gastroesofageální
reflux, břišní
dyskomfort,
porucha jazyka,
flatulence
Řídká stolice
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Kopřivka,
makulopapulózní
vyrážka, akné,
alopecie
Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS
syndrom),
psoriáza,
angioedém,
alergická
dermatitida, otok
obličeje, erytém,
papulózní
vyrážka,
podráždění kůže

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalová
ztuhlost
Tortikolis,
svalové spazmy,
bolest končetin,
muskuloskeletáln
í dyskomfort,
ztuhlost kloubů
Trismus
Poruchy ledvin
a močových
cest
Močová
inkontinence,
dysurie
Močová retence,
enuréza

Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Příznaky z
vysazení u
novorozenců

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální
dysfunkce u
mužů
Galaktorea,
gynekomastie,
amenorea
Priapismus,
zvýšená erekce,
erektilní
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka,
bolest, astenie,
únava
Dyskomfort v
oblasti hrudníku,
žízeň
Pocit horka

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
≥
Časté
≥ 1/100 až
<
Méně časté
≥ 1/1 000 až
<
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1
Frekvenc
e není
známa (z
dostupný
ch údajů
nelze
určit)
Vyšetření Snížení
tělesné
hmotnosti,
zvýšení
tělesné
hmotnosti
Prodloužení QT
na EKG, změna
testů funkce jater
Zvýšení sérové
laktátdegydrogená
zy


V krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích se ziprasidonem zaměřených na schizofrenii
a bipolární mánii se tonicko-klonické záchvaty a hypotenze vyskytovaly méně často, u méně než 1 %
pacientů léčených ziprasidonem.

Ziprasidon způsobuje lehké až středně těžké prodloužení intervalu QT v závislosti na dávce (viz bod
5.1). V klinických studiích zaměřených na schizofrenii byl pozorován vzrůst o 30 až 60 ms u 12,3 %
(976/7 941) záznamů EKG pacientů léčených ziprasidonem a u 7,5 % (73/975) záznamů EKG
pacientů léčených placebem. Prodloužení o > 60 ms bylo pozorováno u 1,6 % 128/7 941) a 1,2 %
(12/975) záznamů u pacientů léčených ziprasidonem respektive placebem. Výskyt prodloužení
intervalu QTc nad 500 ms byl u 3 z celkem 3266 (0,1 %) pacientů léčených ziprasidonem
a u 1 z celkem 538 (0,2 %) pacientů léčených placebem. Srovnatelné nálezy byly pozorovány
v klinických studiích zaměřených na bipolární mánii.

Při klinických studiích dlouhodobé udržovací léčby schizofrenie byly hladiny prolaktinu u pacientů
léčených ziprasidonem občas zvýšeny, avšak u většiny pacientů se vrátily k normálním rozmezím bez
přerušení léčby. Navíc byly potenciální klinické projevy (například gynekomastie a zvětšení prsů)
vzácné.

Pediatrická populace a dospívající s bipolární mánií a dospívající se schizofrenií
V placebem kontrolované studii s bipolární afektivní poruchou u pacientů ve věku 10-17 let byly
nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) sedace, somnolence, bolest hlavy,
únava, nauzea a závrať. V placebem kontrolované studii se schizofrenií u pacientů ve věku 13-17 let
byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) somnolence a extrapyramidové
poruchy. Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u těchto subjektů byly obecně podobné těm
hlášeným u dospělých léčených ziprasidonem s bipolární afektivní poruchou nebo schizofrenií.

Ziprasidon byl spojován s podobným lehkým až středně těžkým prodloužením QT intervalu závislým
na dávce v pediatrických studiích s bipolární poruchou a schizofrenií jako ve studiích s dospělými
pacienty. Tonicko-klonické záchvaty a hypotenze nebyly v placebem kontrolovaných pediatrických
studiích s bipolární poruchou hlášeny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování


Zkušenosti s předávkováním, ziprasidonem jsou omezené. Největší potvrzené jednotlivé požití
ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto případě byly hlášeny extrapyramidové symptomy a délka intervalu
QTc 446 ms (bez následků na srdci). Obecně se po předávkování nejčastěji uvádějí extrapyramidové
symptomy, somnolence, tremor a úzkost.
Možnost otupělosti, záchvatů nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může vést k riziku
aspirace při vyvolaném zvracení. Má se ihned zahájit kardiovaskulární sledování včetně nepřetržitého
sledování EKG pro detekci možných arytmií. Neexistuje žádné specifické antidotum proti ziprasidonu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, deriváty indolu, ATC kód: N05AE04.

Mechanismus účinku
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům, typu 2A (5HT2A). Blokáda receptorů byla 12 hodin po podání
jednorázové dávky 40 mg vyšší než 80 % pro serotoninové receptory typu 2A a vyšší než 50 % pro
receptory D2 podle výsledků pozitronové emisní tomografie (PET). Ziprasidon rovněž interaguje se
serotoninovými receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kde afinity pro tato místa jsou stejné nebo vyšší než
afinita pro D2 receptor. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k neuronovým serotoninovým
a norepinefrinovým transportérům. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k histaminovým H (1) a
alfa (1) receptorům. Ziprasidon vykazuje nepatrnou aktivitu k muskarinovým M (1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou pro serotoninové receptory typu 2A (5HT2A) a dopaminové
receptory typu 2 (D2). Uvažuje se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována touto
kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je rovněž vysoce účinným antagonistou receptorů
5HT2C a 5HT1D, vysoce účinným antagonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronové zpětné
vychytávání norepinefrinu a serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve studii trvající 52 týdnů byl ziprasidon účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující
terapie u pacientů, kteří vykazovali počáteční odpověď na léčbu: nebyl zde jasný důkaz vztahu dávka-
odpověď mezi jednotlivými skupinami pacientů užívajících ziprasidon. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána jak pro pozitivní,
tak pro negativní symptomy.

Výskyt přírůstku tělesné hmotnosti hlášený jako nepříznivý účinek v krátkodobých (4 až 6 týdnů)
studiích schizofrenie byl nízký, a to stejně u pacientů léčených ziprasidonem i placebem (v obou
skupinách 0,4 %). V jednoleté studii kontrolované placebem byl pozorován medián úbytku hmotnosti
až 3 kg u pacientů léčených ziprasidonem a 3 kg u pacientů léčených placebem.

Ve dvojitě slepé komparativní studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry včetně
hmotnosti a hladin insulinu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů a indexu insulinové resistence
(IR) na lačno. U pacientů dostávajících ziprasidon nenastaly žádné významné změny kteréhokoliv
z těchto metabolických parametrů oproti výchozím hodnotám.

Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti
Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím
jednoletým obdobím sledování, bylo zjistit, zda je účinek ziprasidonu na QT interval spojen se
zvýšeným rizikem úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené
klinické praxe, neprokázala rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou
ziprasidonem a olanzapinem (primární cíl). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních
cílech úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého

úmrtí; ve skupině léčené ziprasidonem však byla pozorována nevýznamná, numericky vyšší četnost
kardiovaskulární mortality. Ve skupině léčené ziprasidonem byla také pozorována statisticky
významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin, především kvůli rozdílům v počtu
psychiatrických hospitalizací.

Manická fáze bipolární poruchy
Účinnost ziprasidonu při mánii u dospělých byla zjišťována ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě
slepých třítýdenních studiích, ve kterých se srovnával ziprasidon s placebem, a v jedné dvojitě slepé
dvanáctitýdenní studii srovnávající ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie zahrnovaly
zhruba 850 pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s akutní manickou nebo
smíšenou epizodou, s psychotickými znaky nebo bez nich. Výchozí přítomnost psychotických znaků
v těchto studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla hodnocena s použitím stupnice
Mania Rating Scale (MRS). Stupnice Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) byla buď současně
použitou primární, nebo klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v těchto studiích. Léčba
ziprasidonem (40 až 80 mg 2x denně, střední denní dávka 120 mg), vedla ke statisticky významně
vyššímu zlepšení skóre MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem.
V uvedené 12týdenní studii léčba haloperidolem (střední denní dávka 16 mg) poskytla významně
vyšší snížení skóre MRS ve srovnání se ziprasidonem (střední denní dávka 121 mg). Ziprasidon
vykazoval účinnost srovnatelnou s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů zachovávajících odpověď
na léčbu od týdne 3 do týdne 12.

Pediatrická populace
Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla hodnocena
ve 4týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními pacienty, kteří
splnili DSM-IV kritéria bipolární poruchy I s manickými nebo smíšenými epizodami s psychotickými
projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre ≥ 17. Tato dvojitě slepá, placebem kontrolovaná
studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80-160 mg/den (40-80 mg 2x denně)
rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností ≥ 45 kg; 40-80 mg/den (20-40 mg 2x denně) u pacientů
s hmotností < 45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako jednorázová dávka 20 mg první den,
potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2 denních dávkách až na dávku 120-160 mg/den u pacientů
s hmotností ≥ 45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností < 45 kg. Bylo umožněno asymetrické
dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní. Ziprasidon byl lepší než placebo
u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. V této klinické studii byla
průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥ 45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností
< 45 kg.

Bipolární mánie
Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 237 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili
klinické studie bipolární mánie s více dávkami; celkem 31 pediatrických pacientů s bipolární poruchou
I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů.

Ve 4týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární mánií nebyly mezi pacienty
užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti, glykémie
nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triacylglycerolů oproti výchozím
hodnotám.

Neexistují dlouhodobé dvojitě slepé klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu
u dětí a dospívajících.

Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost ziprasidonu při prevenci opakování
manických/depresivních symptomů.

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval krátkodobou 6týdenní placebem kontrolovanou studii
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studií, které měly za cíl sledovat účinnost,
bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem), a to během

dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie ziprasidonu při léčbě schizofrenie byla ukončena z důvodu
nedostatečné účinnost (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu s jídlem se maximální koncentrace v krevním
séru obvykle objevují 6 až 8 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je
v sytém stavu 60 %. Farmakokinetické studie prokázaly, že se biologická dostupnost ziprasidonu
zvyšuje až o 100 % přítomností potravy. Proto se doporučuje užívat ziprasidon s jídlem.

Distribuce
Distribuční objem je zhruba 1,1 litru/kg. Více než 99 % ziprasidonu je vázáno na proteiny v krevním
séru.

Biotransformace a eliminace
Střední terminální poločas ziprasidonu je přibližně 6,6 hodin po perorálním podání. Rovnovážného
stavu je dosaženo během 1-3 dnů. Střední clearance ziprasidonu podaného nitrožilně je 5 ml/min/kg.
Přibližně 20 % podané dávky je vylučováno močí a cca 66 % je vylučováno stolicí.
Ziprasidon v případě terapeutického dávkovacího rozmezí 40-80 mg 2x denně u nasycených jedinců
vykazuje lineární kinetiku.
Po perorálním podání je ziprasidon extenzivně metabolizován a jen velmi malé množství je
vylučováno močí (< 1 %) nebo stolicí (< 4 %) v nezměněné podobě. Ziprasidon je primárně vylučován
metabolickými cestami, z nichž se pak v séru vyskytují jeho 4 hlavní metabolity: benzisothiazol
piperazin (BITP) sulfoxid, BITP sulfon, ziprasidon sulfoxid a S-methyl-dihydroziprasidon. Ziprasidon
v nezměněné podobě představuje v séru zhruba 44 % z celkového množství látek souvisejících
s lékem.
Ziprasidon je primárně metabolizován 2 cestami: redukcí a metylací za vzniku S-methyl-
dihydroziprasidonu, což představuje přibližně 2/3 metabolizmu, a oxidativním metabolizmem, což
představuje zbývající 1/3. In vitro studie za použití lidských jaterních buněk naznačují, že S-methyl-
dihydroziprasidon vzniká ve dvou krocích. Z těchto studií vyplývá, že první krok je zprostředkován
primárně chemickou redukcí glutathionem a souběžně enzymatickou redukcí aldehydoxidázou.
Druhým krokem je metylace zprostředkovaná thiol-methyl-transferázou. In vitro studie naznačují, že
hlavním cytochromem P450 katalyzujícím oxidativní metabolizmus ziprasidonu je CYP3A4,
s potenciálním malým přispěním CYP1A2.
Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidon-sulfoxid vykazovaly během testování in vitro
společné vlastnosti, které mohou mít za následek prodloužení QTc intervalu. S-methyl-
dihydroziprasidon je většinou vylučován stolicí pomocí biliární exkrece s menším příspěvkem
metabolismu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidon-sulfoxid je vylučován ledvinami a sekundárně
metabolizován katalyzací přes CYP3A4.

Zvláštní populace
Farmakokinetický screening pacientů neukázal žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi
kuřáky a nekuřáky.
Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly farmakokinetiky ziprasidonu vzhledem k věku nebo
pohlaví. Farmakokinetika ziprasidonu u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let byla podobná té
u dospělých, po korekci rozdílů v tělesné hmotnosti.
Konzistentně se skutečností, že renální clearance přispívá k celkové clearance velice málo, nebyly
zaznamenány žádné progresivní vzrůsty expozice ziprasidonu při podávání ziprasidonu osobám
s různými stupni renální funkce. Expozice u osob s lehkou (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min),
středně těžkou (clearance kreatininu 10 až 29 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (vyžadující
dialýzu) byly 146 %, 87 % a 75 % hodnot zjištěných u zdravých osob (clearance kreatininu
> 70 ml/min) po perorálním podání 20 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Není známo, zda u těchto
pacientů stoupají koncentrace metabolitů v krevním séru.

Při lehkém až středně těžkém zhoršení jaterní funkce (klasifikace Child Pugh A nebo B) způsobeném
cirhózou byly koncentrace v krevním séru po perorálním podání o 30 % vyšší a terminální poločas byl
zhruba o 2 hodiny delší než u normálních pacientů. Vliv poruchy funkce jater na koncentrace
metabolitů v krevním séru není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích
u potkanů a králíků neprokazoval ziprasidon žádnou teratogenitu. Při dávkách toxických pro matku,
které se projevily poklesem tělesné hmotnosti, byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu a snížení
tělesné hmotnosti mláďat. Při koncentracích v krevní plazmě matky extrapolovaným k hodnotám
podobným maximálním koncentracím při podávání terapeutických dávek u lidí se vyskytla zvýšená
perinatální mortalita a opožděný funkční vývoj potomstva.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tobolky:
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý škrob (kukuřičný)
Povidon K-Magnesium-stearát

Obal tobolky:
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Indigokarmín (E132)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC-Al blistr: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zypsilan 20 mg : 68/127/09-C
Zypsilan 40 mg : 68/128/09-C
Zypsilan 60 mg : 68/129/09-C
Zypsilan 80 mg : 68/130/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).