Zometa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých
studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění
tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
– In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek,
analgetický účinek.
– In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou
zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti
než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů
dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů
s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2 Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE 
zoledronová
mg
Placebozoledronová
mg
Placebozoledronová
mg
Placebo 
一SREs 38kostí 
0,77mnohočetných
příhod**  - 1$ 1$ 1$ 1$
p-KRGQRWD  1$ 1$
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3 Výsledky účinnosti
Jakékoliv SREzoledronová
mg
Placebozoledronová
mg
Placebozoledronová
mg
Placebo 
一s SREs 39236kostí 
ㄬ㜴mnohočetných
příhod **  - 1$ 1$ 1$ 1$
p-KRGQRWD  1$ 1$
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE zoledronová
mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam
90 mg
N 561pacientů s SREs
    19 p-KRGQRWD   
0HGLDQGQ\
  NR 714 NR NR
p-KRGQRWD   
0tUDNRVWt
     
p-KRGQRWD   
6QtåHQtPQRKRþHWQêFK
S
tKRG

16 - 1$ 1$ 1$ 1$
p-KRGQRWD  1$ 1$
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg
studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen
účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod celkového počtu kostních příhod celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg
kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou
zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně
prodloužen ve srovnání s placebem 41 % dle analýz mnohočetných příhod
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Inventory BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.

Obrázek 1 Průměrná změna oproti počátečnímu stavu významné rozdíly jsou vyznačeny kyselina zoledronová vs. placebo


Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
Trvání studie Placebo ∆
Zometa 

BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu


běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů
s mnohočetným myelomem potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po
dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5 Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 445,3Kyselina zoledronová 855,6Pamidronát 90⩰ 
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronovéstatistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgFrekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta I, III a IVpamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové 0,35 mgzoledronové účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou
nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby
kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % 14 % oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté časté vzácné
Tabulka 6 Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
Časté:Srdeční poruchy
Časté:Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:kostí 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi časté: Časté:Vyšetření
Velmi časté: Časté:㄀tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu Zomety
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti