Zibor Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Prevence tromboembolického onemocnění u pacientů podstupujících ortopedický chirurgický
výkon
• Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–ml/min): úprava dávkování není nutná. Doporučuje se však pečlivé sledování.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by mohla ovlivňovat
farmakokinetiku bemiparinu. Lékaři mají u těchto pacientů posoudit individuální
krvácení a rizika pro trombózu. V některých případech může být nutné upravit
dávkování. S ohledem na omezené údaje o farmakokinetice (viz bod 5.2) lze doporučit
snížení dávky až na 2500 IU anti-Xa subkutánně jednou denně. Doporučuje se pečlivé
sledování. Zváženo by mělo být změření maximální hladiny anti-Xa přibližně 4 hodiny
po užití dávky.


Porucha funkce jater
Pro doporučení úpravy dávky bemiparinu u této skupiny pacientů nejsou dostatečné údaje.

Způsob podání
Aplikace podkožní injekce:
Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k okamžitému použití a nesmí být před aplikací
odstříkávány. Je-li Zibor podáván subkutánně, injekce by měla být podána do podkožní tkáně v
anterolaterální či posterolaterální břišní části pasu, střídavě na levou a pravou stranu. Jehla by
měla být zavedena v celé délce, kolmo a nikoli tangenciálně, a to do silné části kožního záhybu
vytvořeného palcem a ukazováčkem; kožní záhyb držte po celou dobu aplikace. Místo vpichu
nemasírujte.

V některých baleních mohou být předplněné injekční stříkačky spojeny s bezpečnostním
zařízením.

U injekčních stříkaček s bezpečnostním zařízením musí být jehla orientována směrem od sebe i
jiných přítomných osob. Bezpečnostní systém se aktivuje silným zatlačením na píst stříkačky.
Ochranný obal automaticky překryje jehlu, což je provázeno slyšitelným cvaknutím, které
potvrdí aktivaci zařízení.

Injekční stříkačka musí být ihned vyhozena do nejbližší nádoby na ostré předměty (i s jehlou
uvnitř). Víko nádoby musí být pevně uzavřeno a nádoba umístěna mimo dosah dětí.

4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na heparin či látky prasečího původu.

Potvrzená trombocytopenie vyvolaná imunologickou cestou a zprostředkovaná heparinem
(HIT) v anamnéze, nebo podezření na ni (viz bod 4.4).

Aktivní hemoragie či zvýšené riziko krvácení v důsledku poruch krevní srážlivosti.

Závažné poškození jaterní a pankreatické funkce.

Zranění nebo operace centrálního nervového systému, očí a uší během posledních dvou měsíců.

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) přičitatelná heparinem indukované
trombocytopenii.

Akutní bakteriální endokarditida a endocarditis lenta.

Jakékoli organické léze s vysokým rizikem krvácení (např. aktivní peptický vřed, cévní
mozková příhoda, aneuryzma mozkových tepen či nádory mozku).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neaplikujte intramuskulárně.

Vzhledem k riziku vzniku hematomů při podávání bemiparinu se nedoporučuje aplikovat
intramuskulární injekce jiných látek.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) může být
ovlivněna kinetika bemiparinu. U této skupiny pacientů se doporučují pravidelné kontroly. Před
zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé posouzení individuálních krvácení a rizik pro
trombózu. Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–ml/min) se úprava dávek nezdá být nutná, ačkoli je třeba dbát opatrnosti (viz body: 4.Dávkování a způsob podání a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Postupujte opatrně u pacientů s jaterním či ledvinovým selháním, s nekompenzovanou arteriální
hypertenzí, při gastroduodenálních vředech v anamnéze, při trombocytopenii, při nefrolitiáze
a/nebo uretrolitiáze, při cévním onemocnění cévnatky a sítnice, či jakýchkoli jiných
organických lézích se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací, či u pacientů podstupujících
spinální či epidurální anestezii a/nebo lumbální punkci.

Bemiparin, stejně jako jiné nízkomolekulární heparinové deriváty, může potlačovat sekreci
aldosteronu v nadledvinkách, což vede k hyperkalémii, zvláště u pacientů trpících například
diabetes mellitus, chronickým ledvinovým selháním, preexistující metabolickou acidózou a
zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku, či u pacientů užívajících kalium šetřící léky. Zdá se,
že riziko hyperkalémie narůstá s délkou terapie, ale je obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).
Elektrolyty v séru je vhodné u pacientů s uvedeným rizikem stanovit před začátkem terapie
bemiparinem a pravidelně je monitorovat i poté, zvláště pokud léčba trvá déle než 7 dní.

Zjištěn byl občasný výskyt lehké a přechodné trombocytopenie (I. typu) na počátku léčby
heparinem s hodnotami krevních destiček mezi 100 000/ mm3 a 150 000/mm3, a to v důsledku
dočasné aktivace krevních destiček (viz bod 4.8). Obecně lze říci, že pokud nedojde ke
komplikacím, léčba může pokračovat.

Ve vzácných případech byla zjištěna závažná trombocytopenie zprostředkovaná protilátkami (II.
typu) s hodnotami krevních destiček zřetelně pod 100 000/mm3 (viz bod 4.8). Tento účinek se
obvykle projevuje do 5 až 21 dní po zahájení léčby; u pacientů s anamnézou heparinem
indukované trombocytopenie může k tomuto jevu dojít dříve.

Stanovení hodnot krevních destiček se doporučuje před podáním bemiparinu, v první den
terapie, a poté v pravidelných intervalech 3–4 dní a na konci bemiparinové terapie. V praxi je
při významném snížení počtu krevních destiček (30 až 50 %) spojeném s pozitivním či
neznámým výsledkem in vitro testu na protilátky proti krevním destičkám (v přítomnosti
bemiparinu či jiných nízkomolekulárních heparinových derivátů a/nebo heparinu) léčbu nutno
ihned zastavit a zahájit alternativní terapii.

Stejně jako u jiných typů heparinu byly po podání bemiparinu hlášeny případy kožní nekrózy,
kterým někdy předcházela purpura či bolestivé erytematózní skvrny (viz bod 4.8). V takových
případech léčbu ihned ukončete.

U pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii nebo lumbální punkci může být
profylaktické použití heparinu velmi vzácně spojeno s epidurálním či spinálním hematomem a
následnou dlouhotrvající či trvalou paralýzou (viz bod 4.8). Riziko je vyšší při použití
epidurálního či spinálního katetru, a také při současném podání léků ovlivňujících krevní
srážlivost, například nesteroidních antirevmatik (NSAID), inhibitorů krevních destiček či
antikoagulačních přípravků (viz bod 4.5), a při traumatických či opakovaných punkcích.

Při rozhodování o intervalu mezi poslední profylaktickou dávkou heparinu a zavedením či
vyjmutím epidurálního či spinálního katetru vezměte v úvahu charakteristiku přípravku a profil
pacienta. Následující dávku bemiparinu nepodávejte dříve než za čtyři hodiny po odstranění
katetru. S další dávkou je vhodné počkat až po dokončení chirurgického výkonu.

Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulační léky v rámci epidurální či spinální anestezie,
je nutno velmi pečlivě a často kontrolovat jakékoli známky a příznaky neurologického
poškození, například bolest v zádech, senzorické a motorické poruchy (necitlivost a slabost
dolních končetin) a dysfunkci střev či močového měchýře. Zdravotní sestry by měly být k
detekci takových známek a příznaků vyškoleny. Pacienty poučte, aby výskyt těchto příznaků
ihned hlásili sestře či lékaři.

Pokud máte podezření na známky či příznaky epidurálního či spinálního hematomu, stanovte
bezodkladně diagnózu a zahajte léčbu s dekompresí míchy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce bemiparinu s jinými léčivými přípravky nebyly zjišťovány, informace v této části jsou
odvozeny z údajů dostupných pro jiné nízkomolekulární heparinové deriváty.

Podávání bemiparinu současně s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje:
Antagonisté vitaminu K a jiné antikoagulační přípravky, kyselina acetylsalicylová a jiné
salicyláty a nesteroidní antirevmatika, tiklopidin, klopidogrel a jiné inhibitory krevních destiček,
systémově podané glukokortikoidy a dextran.
Všechny tyto léky prohlubují farmakologický účinek bemiparinu modulací jeho vlivu na krevní
srážlivost a/nebo funkci krevních destiček a zvyšují tak riziko krvácení.

Pokud se kombinaci těchto léků nelze vyhnout, zajistěte pečlivé klinické a laboratorní
sledování.

Léčivé přípravky, které zvyšují sérové koncentrace draslíku, lze současně podávat pouze za
zvláště pečlivého lékařského dohledu.

Interakce heparinu s intravenózně podávaným nitroglycerinem (které mohou vést k poklesu
účinnosti) nelze u bemiparinu vyloučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech neprokázaly při použití bemiparinu žádné teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Klinické údaje o expozici bemiparinu v těhotenství jsou v omezené míře k dispozici. Při
předepisování těhotným ženám je však nutno postupovat opatrně. Není známo, zda bemiparin
prochází placentární bariérou.

Kojení
O tom, zda bemiparin přechází do mateřského mléka při kojení, nejsou dostatečné informace.
Pokud je tedy nutné, aby kojící matka užívala Zibor, doporučte jí, aby nekojila.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zibor nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou hematom a/nebo ekchymóza v místě vpichu, k
nimž dochází přibližně u 15 % pacientů používajících Zibor.

Osteoporóza bývá spojena s dlouhodobou léčbou heparinem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Četnost nežádoucích účinků uváděných u bemiparinu je podobná jako u jiných
nízkomolekulárních heparinových derivátů, a je následující:

Třídy orgánových systémů a frekvence
výskytu
Nežádoucí reakce
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté



Méně časté



Vzácné

Krvácivé komplikace (kůže, sliznice, rány,
gastrointestinální trakt, urogenitální trakt),
které mohou způsobit hemoragickou anémii


Mírná a přechodná trombocytopenie (HIT I.
typu) (viz bod 4.4)


Závažná trombocytopenie (II. typu) (viz bod
4.4)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté


Vzácné

Kožní alergické reakce (kopřivka, svědění)

Anafylaktické reakce (nevolnost, zvracení,
horečka, dušnost, bronchospasmus, edém
glottis, hypotenze, kopřivka, svědění)
Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Hyperkalémie (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté

Mírné a přechodné zvýšení hladiny
transamináz (AST, ALT) a hladin gama-GT
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné

Kožní nekróza v místě vpichu (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté


Vzácné


Ekchymóza v místě vpichu
Hematom a bolest v místě vpichu.

Epidurální a spinální hematom po epidurální či
spinální anestezii a lumbální punkci. Tyto
hematomy způsobují různé stupně
neurologického poškození, včetně
dlouhotrvající či trvalé paralýzy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování
Hlavním příznakem předávkování je krvácení. Objeví-li se krvácení, v závislosti na jeho
závažnosti a riziku trombózy přestaňte bemiparin podávat.

Menší krvácení jen vzácně vyžaduje specifickou léčbu. V případě velkého krvácení může být
třeba podávat protamin sulfát.

Neutralizace bemiparinu protamin sulfátem byla sledována in vitro a in vivo s cílem přezkoumat
snížení anti-Xa aktivity a účinku na APTT. Protamin sulfát způsobuje částečný pokles anti-Xa
aktivity na 2 hodiny po intravenózním podání, a to při dávce 1,4 mg protamin sulfátu na
každých podaných 100 IU anti-Xa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny
ATC kód: B01AB12.

Bemiparin sodný je nízkomolekulární heparinový derivát získaný depolymerací heparinátu
sodného ze střevní sliznice prasat. Průměrná molekulární hmotnost (MH) činí přibližně daltonů. Procento řetězců s MH nižší než 2000 daltonů je nižší než 35 %. Procento řetězců s
MH mezi 2000 a 6000 daltonů se pohybuje v rozsahu mezi 50–75 %. Procento řetězců s MH
vyšší než 6000 daltonů je nižší než 15 %.

Anti-Xa aktivita se pohybuje v rozsahu mezi 80 a 120 anti-Xa IU na mg a aktivita anti-IIa v
rozsahu mezi 5 a 20 IU anti-IIa na mg, vztaženo na sušinu. Poměr anti-Xa/anti-IIa je přibližně 8.

V experimentálních modelech na zvířatech bemiparin vykazoval antitrombotickou aktivitu a
střední hemoragický účinek.

U lidí byla potvrzena antitrombotická aktivita bemiparinu; při doporučených dávkách bemiparin
významně neprodlužuje celkovou dobu srážení v testech krevní srážlivosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bemiparinu byly zjišťovány měřením anti-Xa aktivity v plazmě
pomocí amydolitické metody, a to na základě porovnání s prvním mezinárodním referenčním
standardem WHO pro nízkomolekulární heparin (NIBSC).
Průběh absorpce a vylučování má lineární kinetiku 1. řádu.

Absorpce
Bemiparin sodný je po podkožní injekci rychle absorbován; biologická dostupnost je
odhadována na až 96 %. Maximální anti-Xa účinek v plazmě při profylaktických dávkách IU a 3500 IU se projeví 2 až 3 hodiny po podkožní injekci bemiparinu. Maximální aktivity je
dosaženo v řádu 0,34 ± (0,08) resp. 0,45 ± (0,07) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita při těchto
dávkách nebyla zjištěna. Maximální anti-Xa účinek v plazmě při léčebných dávkách 5000 IU,
7500 IU, 10000 IU a 12500 IU se projeví 3 až 4 hodiny po podkožní injekci bemiparinu.
Maximální aktivity je dosaženo v řádu 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) resp. 2,03 ±
(0,25) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita ve výši 0,01 IU/ml byla zjištěna v dávkách 7500 IU,
10000 IU a 12500 IU.

Eliminace
Bemiparin podávaný v dávkách 2500 IU až 12500 IU měl poločas eliminace přibližně 5 až hodin, a je proto vhodné jej podávat jednou denně.

V současnosti nejsou k dispozici údaje o vazbě bemiparinu na plazmatické proteiny, jeho
biotransformace a vylučování u lidí.

Starší lidé: výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na zdravých mladých
dobrovolnících a starších lidech (> 65 let) ukazují, že v kinetickém profilu bemiparinu nejsou
významné rozdíly mezi mladými a staršími lidmi, pokud je funkce ledvin normální.

Porucha funkce ledvin: (viz body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití) výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na mladých,
starších lidech a osobách s poruchou funkce ledvin různého stupně (clearance kreatininu < ml/min), kterým byly podávány opakovaně profylaktické dávky (3500 IU/24 h) a jednotlivé
terapeutické dávky (115 IU/kg) bemiparinu, ukázaly vzájemnou souvislost mezi clearance
kreatininu a většinou farmakokinetických parametrů anti-Xa aktivity. Navíc bylo zjištěno, že
expozice bemiparinem (podle AUC anti-Xa aktivity) byla významně vyšší ve skupině
dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve
srovnání se zbylými skupinami dobrovolníků.

Na druhou stranu byly provedeny simulace farmakokinetiky k zhodnocení profilu bemiparinu
po podání deseti po sobě jdoucích denních dávek. Průměrná maximální anti-Xa aktivita (Amax)
simulovaná po 10 profylaktických dávkách (3500 IU/24 h) byla u všech skupin mezi 0,35 a 0,IU anti-Xa/ml; avšak ve skupině se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) byla u jednoho subjektu zjištěna hodnota Amax = 0,81 IU anti-Xa aktivity po desáté
dávce. Při simulaci snížení dávky na 2500 IU/24 h se modelově predikované hodnoty Amax
sníží pod 0,60 IU anti-Xa/ml (průměrná hodnota Amax= 0,42 IU anti-Xa/ml) u všech
dobrovolníků ze skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin. Navíc predikovaná průměrná
Amax po deseti terapeutických dávkách (115 IU/kg/24 h) byla mezi 0,89 a 1,22 IU anti-Xa/ml u
všech skupin; také u dobrovolníka ze skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin byla zjištěna
hodnota Amax = 2,09 IU anti-Xa/ml po posledním podání. Při simulaci úpravy dávkování až na
75% terapeutické dávky (86,25 IU/kg/24 h) byla predikována u zmíněného dobrovolníka Amax
1,60 IU anti-Xa/ml a zároveň průměrná Amax (0,91 IU anti-Xa/ml) u skupiny se závažnou
poruchou funkce ledvin mimo rozmezí pozorované u zbylých skupin, u kterých dávka nebyla
upravována.