Zeldox Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, indolové deriváty, ATC kód NO5AE
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům typu 2A (5HT2A). 12 hodin po jednorázové dávce 40 mg byla blokáda
receptorů vyšší než 80% v případě serotoninu typu 2A a vyšší než 50% v případě D2, jak ukázala
pozitronová emisní tomografie (PET). Dochází i k interakcím mezi ziprasidonem a serotoninovými
receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kdy je afinita ziprasidonu k těmto místům stejná nebo vyšší než jeho
afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má středně vysokou afinitu k látkám přepravujícím serotonin a
noradrenalin v neuronech. Ziprasidon vykazuje středně vysokou afinitu k histaminovým H(1) a alfa(1)
receptorům. Ziprasidon vykazuje zanedbatelnou afinitu k muskarinovým M(1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou obou receptorů – serotoninového typu 2A (5HT2A) i
dopaminového typu 2 (D2). Předpokládá se, že jeho antipsychotický účinek je částečně zprostředkován

touto kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je také silným antagonistou receptorů 5HT2C a
5HT1D, silným agonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronální zpětné vychytávání noradrenalinu a
serotoninu.

Další údaje o klinických studiích

Schizofrenie
Ve studii, trvající 52 týdnů, byl ziprasidon účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací
terapie u pacientů, kteří vykázali odpověď na počáteční léčbu: mezi skupinami pacientů užívajícími
ziprasidon se neobjevil jasný důkaz o vztahu mezi dávkou a odpovědí. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána u pozitivních i
negativních symptomů.

Incidence přírůstku hmotnosti, jež je považován za nežádoucí účinek, byla v klinických studiích
schizofrenie kontrolovaných placebem, které trvaly 4-6 týdnů, nízká. Změny byly obdobné pro pacienty
léčené ziprasidonem i pro pacienty užívající placebo (u obou skupin činila 0,4%). V jednoleté klinické
studii kontrolované placebem byla pozorována průměrná ztráta tělesné hmotnosti 1-3 kg u pacientů
léčených ziprasidonem ve srovnání se ztrátou 3 kg u pacientů užívajících placebo.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry, včetně tělesné
hmotnosti a hladiny inzulínu na lačno, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu inzulínové
resistence (IR). U pacientů užívajících ziprasidon nebyly pozorovány významné změny od výchozích
hodnot u žádného z těchto parametrů.

Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti
Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím 1letým
obdobím sledování, bylo zjistit, zda účinek ziprasidonu na QT interval je spojen se zvýšeným rizikem
úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené klinické praxe, neprokázala
rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou ziprasidonem a olanzapinem (primární
cílový parametr). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních cílových parametrech úmrtnosti
ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého úmrtí; avšak
nevýznamná, numericky vyšší četnost kardiovaskulární mortality byla pozorována ve skupině léčené
ziprasidonem. Statisticky významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin byla také pozorována ve
skupině léčené ziprasidonem, především kvůli rozdílům v počtu psychiatrických hospitalizací.

Mánie při bipolární afektivní poruše
Účinnost ziprasidonu u dospělých s mánií byla zjišťována ve 2 dvojitě zaslepených studiích
kontrolovaných placebem, trvajících 3 týdny, které porovnávaly ziprasidon s placebem a v 1 dvojitě
zaslepené studii, trvající 12 týdnů, která porovnávala ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto
studie zahrnovaly přibližně 850 pacientů a splňovaly kritéria DSM-IV pro bipolární afektivní poruchy I
s akutními manickými nebo smíšenými epizodami, s psychotickými projevy nebo bez nich. Výchozí
přítomnost psychotických poruch ve studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla
vyhodnocena za použití „Mania Rating Scale“ (MRS). Škála „Clinical Global Impression-Severity“
(CGI-S) byla v těchto studiích buď jednou z primárních, nebo sekundární proměnnou účinnosti. Při
léčbě ziprasidonem (40-80 mg 2x denně, průměrná denní dávka 120 mg) došlo ke statisticky
významnému zlepšení výsledků MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdnech) ve srovnání s placebem.
Ve 12týdenní studii léčba haloperidolem (průměrná denní dávka 16 mg) způsobila významně vyšší
snížení skóre MRS v porovnání se ziprasidonem (průměrná denní dávka 121 mg). Ziprasidon prokázal
srovnatelnou účinnost jako haloperidol, pokud jde o podíl pacientů s přetrvávající odpovědí na léčbu od
3. do 12. týdne.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární afektivní poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla
hodnocena ve 4týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními
pacienty, kteří splnili DSM-IV kritéria bipolární afektivní poruchy I s manickými nebo smíšenými
epizodami s psychotickými projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre ≥ 17. Tato dvojitě

zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (160 mg/den (40-80 mg 2x denně) rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností ≥45 kg; 40-80 mg/den
(20-40 mg 2x denně) u pacientů s hmotností <45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako
jednorázová dávka 20 mg první den, potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2denních dávkách až na
dávku 120-160 mg/den u pacientů s hmotností ≥45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností
<45 kg. Bylo umožněno asymetrické dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní.
Ziprasidon byl lepší než placebo u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím
hodnotám. V této klinické studii byla průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥45 kg a
69 mg u pacientů s hmotností <45 kg.
Neexistují dlouhodobé klinické studie u dospělých pacientů vyhodnocující účinnost ziprasidonu
v prevenci recidiv manických/depresivních symptomů.

Pediatrické studie

Mánie při bipolární afektivní poruše
Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 237 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili
klinické studie bipolární afektivní poruchy s více dávkami; celkem 31 pediatrických pacientů s bipolární
afektivní poruchou I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů.

Ve 4týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární afektivní poruchou nebyly mezi
pacienty užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti,
glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím
hodnotám.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární afektivní poruchy I byla hodnocena v postmarketingové studii
u pediatrických pacientů (n = 171 [populace k hodnocení bezpečnosti]; n = 168 [populace ITT]), kteří
splnili DSM-5 kritéria pro bipolární afektivní poruchu I (manická nebo smíšená) ve výchozím stavu.
Studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80–160 mg/den [40–80 mg 2x denně]
u pacientů s tělesnou hmotností ≥45 kg; 40–80 mg/den [20–40 mg 2x denně] u pacientů s tělesnou
hmotností <45 kg) s placebem po dobu 4 týdnů. Studie prokázala, že ziprasidon byl lepší než placebo
u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. Studie nepozorovala žádné
relevantní rozdíly mezi pacienty užívajícími ziprasidon a placebo v průměrné změně tělesné hmotnosti,
glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím
hodnotám.

Neexistují dlouhodobé dvojitě zaslepené klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu
u dětí a dospívajících.

Neexistují dlouhodobé klinické studie u pediatrických pacientů vyhodnocující účinnost ziprasidonu
v prevenci recidiv manických/depresivních symptomů.

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval 6týdenní placebem kontrolovanou studii (A1281134)
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studii (A1281135), které měly za cíl sledovat
účinnost, bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem) a to
během dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie přípravku Zeldox při léčbě schizofrenie byla ukončena společností
Pfizer z důvodu nedostatečné účinnosti (viz bod 4.2).