Zegomib Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání
Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Zegomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní
injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným proplachem injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Zegomib musí
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo
levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90 º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Zegomib 3,5 mg lokální reakce, lze buď podat subkutánně
roztok přípravku Zegomib 3,5 mg o nižší koncentraci (Zegomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml
místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Zegomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Stránka 8 z Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud se Zegomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich
souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je bortezomib podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnů
údajů o přípravku před tím, než bude zahájena léčba bortezomibem. Pokud se používá thalidomid, je
třeba věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib 1 mg je určen pouze
k intravenóznímu podání, zatímco bortezomib 3,5 mg je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu.
Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě
sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a
anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u
pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci
s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jednou z nejčastějších
hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty krevních destiček byly nejnižší 11. den každého
cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Kumulativní
trombocytopenie nebyla prokázána. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu destiček činila ve studiích
léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu
z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie
s počtem krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček <75000/μl
mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet <25000/μl, včetně 14 % <1000/μl; proti tomu při výchozí
hodnotě počtu destiček >75000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet krevních destiček
<25000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BR-
CAP) v porovnání se skupinou bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a
prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě
léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve
skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti
[1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 %
pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před
každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet krevních destiček
<25000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet krevních destiček
<30000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě
posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu
krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly
reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den
každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-
Stránka 9 z 3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BR-CAP a 61 %
pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat
na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při
hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů
v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině
pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan +
prednison (14 % oproti 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 %
v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před
zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze
musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a
laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu
naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým
virem (JC), s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali
dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců
po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli
nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo znaků, které mohou ukazovat na PML jako
součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat
specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem
ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická.
Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou
periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během
5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení,
hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence
příhod periferní neuropatie stupně ≥2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 % u skupiny s intravenózní
injekcí (p=0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou
ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p=0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po
podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické
vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu nebo způsobu podávání bortezomibu na subkutánní (viz bod
4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny
s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie
spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení
léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě
periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím
Stránka 10 z podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je
mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých
se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická
hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi
léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální
hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám,
ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset
s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní
neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je
známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením.
Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikosteroidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni
o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle
se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností,
slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení
mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, by měla být léčba
bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání
a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního
selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se
stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

EKG vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní choroba neznámé
etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést
radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den)
nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní
leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se
současným podáváním vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto
nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Stránka 11 z Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě
sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžně podávané léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném
zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím
účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémie a hepatitida. Tyto změny mohou být po
vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky
a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu.
K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před
léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni. Při
kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům má být
věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např.
sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky, bortezomib by měl být vysazen.