Zegomib Farmakodynamické vlastnosti

Stránka 21 z
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika,
ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou
aktivitu proteazomu 26S savčích buněk. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává
ubiquitinované proteiny. Cesta ubiquitin-proteazom hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání
specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené
proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je
odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze
širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro proteazom než pro
další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib
disociuje z proteazomu s t/2 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale
nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci
nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze.
NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně
buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje
bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky
jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává
snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a
aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným
myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u
682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem
(60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do
progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a
předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve
studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského
byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou
hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x109/l. Podobný podíl pacientů měl
clearance kreatininu ≤30 ml/min (3 % v každém rameni).
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do
progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího sledování byla
16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce.
Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez
ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou
B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti B+M+P n=344 M+P n=Stránka 22 z Doba do progrese
Příhody n (%) 101 (29) 152(45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce (17,6, 24,7) 15,0 měsíce (14,1, 17,9)
poměr rizikb (95% CI) 0,54 (0,42, 0,70)
hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135(39) 190(56)
Mediána (95% CI) 18,3 měsíce (16,6,21,7) 14,0 měsíce (11,1,15,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,61 (0,49, 0,76)
hodnota pc 0.Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176(51,2) 211 (62,4)
Mediána
(95% CI)
56,4 měsíce
(52,8, 60,9)
43,1 měsíce
(35,3, 48,3)
Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,567, 0,852)
hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
populacee n = 668 n=337 n=CRf n (%) 102(30) 12(4)
PRf n (%) 136(40) 103(31)
nCR n (%) 5 ( 1 ) CR+PRf n (%) 238(71) 115(35)
hodnota pd <10-Snížení sérového M-proteinu
Populaceg n = 667 n=336 n=≥90 % n (%) 151 (45) 34(10)
Doba do první odezvy u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odezvy
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%) 224(65,1) 260 (76,9)
Mediána (95% CI) 27,0 měsíce (24,7,31,1) 19,2 měsíce (17,0,21,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,557 (0,462, 0,671)
hodnota pc <0,a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory: p2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ßmikroglobulin, albumin a oblast
d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
Stránka 23 z 8 Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-
2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n=240) srovnáván
s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n=242). Pacienti ve skupině s BDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a ve
dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a u (87 %) pacientů ve skupině BDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BDx. Průměrný počet podaných cyklů byl 4 cykly u obou skupin.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci
s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-
Cílové parametry BDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR
% (95% CI)
14,6(10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2(3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,2,18 (1,46, 3,24); <0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR
% (95% CI)
37,5(31,4,44,0) 79,(73,9, 84,5)
23,1 (18,0,29,0) 74,(68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,1,34 (0,87, 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověd": ITT= intent to treat; RR=
výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason: VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověd". OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědí založených na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
hodnoty p podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BDx skupiny
a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR>1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n=130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n=127). Pacienti ve skupině
s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného
dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28),
dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného
perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15-28 a dále na 200 mg
denně).
Stránka 24 z
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky
onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BTDx byl 57 let, ve
skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BTDx
bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx.
Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve
všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po
indukci a po transplantaci (CR+nCR). Statisticky významný rozdíl (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch
skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY
Cílové parametry BTDx TDx OR; 95 % CI; hodnota pa
MMY-3010 N = 1 3 0 (ITT populace) N = 1 2 7 (ITT populace)
*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR
% (95% CI)
49,2 (40,4,58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0) 61,(52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <0,001a
3,46(1,90, 6,27); <0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR
% (95% CI)
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34.6 (26,4, 43,6)
56.7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); <0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat; RR= výskyt
odpovědí; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason: TDx = thalidomid, dexamethason; PR =
částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro podíl odpovědí založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené
dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (Dex) u
669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí
léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním
mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední
léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka
14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované
průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem
pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav
jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících
pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející
léčbu, tak u těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědí na léčbu
byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly
parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny ß2-mikroglobulinu
byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i poměr odpovědí) významně
zlepšeny v rameni s bortezomibem.
Stránka 25 z
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí
podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group.
Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí <1 až 36+měsíců). Tato doba přežití byla
delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících.
Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti
(performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří
dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než
předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba >1 předchozí léčba ≥2 předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148,
211]
106b [86,
128]
212d
[188,
267]
169d
[105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84,
107]
210 [154,
281]
přežití 1 rok,
% [95% CI]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
[64,82] 62 [53,71] Nejlepší odpověď
(%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Doba do odpovědi
CR+PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu;
p<0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR; ** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval
přidat dexamethason, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální
léčebné odpovědi. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %)
nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
Stránka 26 z otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response
= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně
v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥2 nebo počtem krevních destiček <50000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR+PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu


Bortezomib
intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=Výskyt léčebné odpovědi po 4 cyklech n (%)
ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
hodnota pa 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebné odpovědi odpovědí po 8 cyklech n (%)
ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
hodnota pa 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n=74 n=TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
poměr rizik (95 % CI)c 0,839 (0,564; 1,249)
hodnota pd 0,38657
Přežití bez progrese, měsíce 8 10.(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
poměr rizik (95 % CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
hodnota pd 0,295
Celkové jednoleté přežití (%)e 76.7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a hodnota p je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s. c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i. v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log-rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Stránka 27 z Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem (klinické hodnocení
DOXIL MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný lipozomální doxorubicin a monoterapie
bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu,
a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace
krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny
před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný
rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2−36,5 měsíců)
u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9−37,1 měsíců) s kombinovanou
terapií bortezomibem plus pegylovaným lipozomální doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene přípravku Zegomib v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické
hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapii bortezomibem z různých
randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při
stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině
(např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím
dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití
nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR), (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI; 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr
rizik] 0,511; 95 % CI; 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI; 0,212-0,698; p=0,001) pro
bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení
účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (>18 let věku) s mnohočetným
myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do
progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované
dávce 1,3 mg/m2 (n=93) nebo <1,0 g/m2 (n=37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů
buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván
v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávali dexamethason
v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií.
Celková nejlepší odpověď (CR+PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI; 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk (MCL)
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravku Zegomib, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n=243)
s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stádia II, III nebo IV). Pacienti
Stránka 28 z v rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i. v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i. v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i. v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům
s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí.
Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci, dobu do další proti
lymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové
přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián
věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát
kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů
mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥3 a 76 % mělo
nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců)
byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem
cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další
cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-
CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-
Cílový parametr účinnosti BR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
(ITT populace) 243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95 % CI)=0,63 (0,50; 0,79)
hodnota pd <0,001 Medián0 (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4(12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí 229
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%) 122 (53,3 %) 95(41,7 %)
ORe (95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %)
ORe (95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnoceni nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje)
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem)
d Založeno na log-rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory odds ratio (OR) >1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chí-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní
dřeně a LDH CR = úplná odpověď, CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval
spolehlivosti, HR = poměr rizik, OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině
R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p<0,001). Statisticky významný přínos (p<0,001) ve prospěch skupiny
léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíce), TNT (medián 44,oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi ve skupině BR-
CAP byl 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o
21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP. Po
mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián
celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené
Stránka 29 z R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma
léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin
a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo
k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 %
pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše
uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost a farmakokinetiku, prováděné
skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním bortezomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními
malignitami (pre-B buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a T-
lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván
ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému
toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy (n=27) byl poměr CR 67 % (95% CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů
celkového přežití byl 44 % (95% CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18−36 měsíců od
stanovení diagnózy (n=33) byl poměr CR 79 % (95% CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití
bez onemocnění byl 73 % (95% CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buněčnou ALL
(n=22) byl 68 % (95% CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl
67 % (95% CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
(rozsah 1 až 26). Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika, pokud byl bortezomib přidán k základní
chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre-B buněčnou ALL. Následující nežádoucí účinky
(stupeň ≥3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve
srovnání s předchozí kontrolní studií, ve které byl jen základní chemoterapeutický režim léčby: v bloku
periferní senzorická neuropatie (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxie (8 % oproti 2 %).
Žádné informace o možných následcích nebo míře periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici.
Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥3 pro neutropenii
24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2),
hypokalemie (18 % oproti 6 % v bloku 1 a 21 % oproti 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % oproti
% v bloku 1 a 4 % oproti 0 v bloku 2).