Zeffix Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zeffix 100 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Potahovaná tableta karamelové barvy, potahovaná, podlouhlého bikonvexního tvaru o rozměrech
přibližně 11 mm x 5 mm, na jedné straně vyraženo označení „GX CG5“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zeffix je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s:

• kompenzovaným jaterním onemocněním s prokázanými známkami virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy dokumentovaným aktivním zánětem jater a/nebo jaterní fibrózou. Podávání lamivudinu by mělo
být zahájeno pouze v případě, kdy není možné nebo přípustné podávat jiné alternativní
antivirotikum, u kterého je menší pravděpodobnost vzniku rezistence
• dekompenzovaným jaterním onemocněním v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který
nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem
4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně.

U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci
s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo
riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru.

Trvání léčby
Optimální délka léčby není známa.

• U HBeAg-pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B alespoň 6-12 měsíců po prokázání sérokonverze HBeAg HBeAbztráty účinnosti pravidelně sledovány pro možnost pozdního virologického relapsu.
• U HBeAg-negativních pacientů s CHB léčba podávána alespoň, než dojde k HBs sérokonverzi nebo je prokazatelná ztráta účinnosti.
Při prodloužené léčbě se doporučuje pravidelné opakované vyšetření potvrzující, že pokračování
ve vybrané léčbě zůstává pro pacienta vhodné.
• U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebo cirhózou a u příjemců jaterních transplantátů se
zastavení léčby nedoporučuje
Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením
na známky recidivující hepatitidy
Klinická rezistence
U pacientů s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou hepatitidou B může vznik mutace
viru HBV s označením YMDD odpovědi na lamivudin, což se projeví jako zvýšení hladiny HBV DNA a enzymu ALT oproti
hodnotám před započetím léčby lamivudinem. Aby se snížilo riziko vzniku rezistence u pacientů
léčených monoterapií lamivudinem, má se zvážit přechod na jiný přípravek nebo přidání dalšího
přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem podle léčebných pokynů, pokud při
monoterapii lamivudinem zůstávají hladiny HBV DNA v séru detekovatelné po 24. týdnu léčby bod 5.1
Pro léčbu pacientů, kteří jsou zároveň nakaženi HIV a léčeni lamivudinem nebo kombinací
lamivudinu a zidovudinu, nebo je u nich tato léčba plánována, je nutno zachovat dávku lamivudinu
předepsanou pro léčbu infekce HIV antiretrovirotiky
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se v důsledku snížené renální
clearance zvyšují koncentrace lamivudinu v séru kreatininu < 50 ml/min sníženo dávkování. Jsou-li potřebné dávky menší než 100 mg, má se aplikovat
Zeffix perorální roztok
Tabulka 1: Dávkování přípravku Zeffix u pacientů se sníženou renální clearance.


Clearance kreatininu
ml/min

První dávka přípravku
Zeffix perorální roztok*

8GUåRYDFtMHGQRX

20 ml
10 ml 

20 ml
ml 

ml
ml 
<
ml
ml * Zeffix perorální roztok obsahuje 5 mg/ml lamivudinu.

Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdnělamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování
nutné.

Porucha funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater, včetně pacientů s terminální hepatopatií čekajících na
transplantaci, ukazují, že porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.
Podle těchto údajů se pacientům s poruchou funkce jater, není-li provázena poruchou funkce ledvin,
nemusí dávkování upravovat.

Starší pacienti
U starších pacientů nemá stárnutí doprovázené zhoršením funkce ledvin klinicky významný vliv na
expozici lamivudinu, s výjimkou pacientů s clearance kreatininu ˂ 50 ml/min.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Zeffix u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let
nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě
nelze doporučit dávkování.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Zeffix lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace v průběhu léčby
Spontánní exacerbace jsou u chronické hepatitidy B relativně časté a jsou charakterizované
přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po započetí antivirové léčby může u některých pacientů
dojít k přechodnému zvýšení hladin ALT v séru v souvislosti s tím, jak klesají v séru hladiny
HBV DNA. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru
nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní
dekompenzace.

Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na
lamivudin k exacerbaci hepatitidy primárně prokázané zvýšením hodnot ALT v séru a znovu objevením se
HBV DNA terapeutických doporučení přechod na jiný léčivý přípravek nebo přidání dalšího léčivého přípravku,
který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem
Exacerbace po ukončení léčby
U pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B, byla zaznamenána akutní exacerbace hepatitidy, která se
obvykle prokazuje zvýšenou hladinou ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA.
V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla
incidence elevací ALT po léčbě u pacientů léčených lamivudinem Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu,
bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby lamivudinem se většina elevací ALT po léčbě objevila mezi 8. a 12. týdnem po ukončení léčby.
Většina případů odezněla spontánně, ale bylo pozorováno i několik fatálních případů. V případě, že se
zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak
laboratorním vyšetřováním funkce jater a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno.

Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou
Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní
virovou replikací. V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace
hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální
dekompenzaci. Tito pacienti mají být během léčby pravidelně kontrolováni se zaměřením na klinické,
virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na
antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu
zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. Pravidelně je nutné kontrolovat laboratorní parametry: sérové ALT, bilirubin, albumin, dusík močoviny v krvi virologické parametry: antigeny HBV, protilátky proti HBV a pokud možno koncentrace HBV DNA
v séru. Pacienti, u kterých se během léčby nebo po jejím zastavení objeví známky hepatální
insuficience, mají být kontrolováni v adekvátně kratších časových intervalech.

Není dostatek údajů o tom, zda je u pacientů, u kterých se vyvinou známky rekurentní hepatitidy,
prospěšné znovu zahájit terapii lamivudinem.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených
in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem chovánívystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, musí být klinicky i laboratorně sledováno
a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou
mitochondriální dysfunkci.

Pediatričtí pacienti
Lamivudin byl podáván dětem hepatitidou B. Avšak vzhledem k omezeným údajům se podávání lamivudinu těmto pacientům
v současnosti nedoporučuje
Hepatitida delta nebo hepatitida C
Účinnost lamivudinu u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy delta nebo virem hepatitidy C
nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.

Imunosupresivní léčba
Údaje o použití lamivudinu u HBeAg negativních pacientů léčených imunosupresivními režimy, včetně protinádorové chemoterapie, jsou omezené. Tito pacienti
by měli lamivudin užívat s opatrností.

Monitorování
V průběhu léčby přípravkem Zeffix mají být pacienti pravidelně monitorováni. Sérové hladiny ALT
a HBV DNA se mají monitorovat ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají
stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg.

Současná infekce HIV

U pacientů současně infikovaných HIV, kteří jsou současně léčeni lamivudinem nebo kombinací
lamivudinu a zidovudinu nebo u nichž se plánuje zahájení takové léčby, má být zachována dávka
lamivudinu předepsaná pro terapii infekce HIV antiretrovirotikyfarmakoterapie, existuje při použití samotného lamivudinu k terapii chronické hepatitidy B riziko
mutace HIV.

Přenos hepatitidy B

O přenosu viru hepatitidy B na plod těhotných žen léčených lamivudinem jsou dostupné omezené
údaje. Je třeba se řídit standardními doporučenými postupy pro imunizaci proti viru hepatitidy B
u dětí.

Pacienty je nutné upozornit na to, že nebylo prokázáno, že by terapie lamivudinem snižovala riziko
přenosu viru hepatitidy B na jiné osoby, a proto je i nadále nutné dodržovat příslušná preventivní
opatření.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Zeffix se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin, nebo přípravky obsahujícími
emtricitabin
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Pomocné látky
Přípravek Zeffix obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vzhledem k omezenému rozsahu metabolizace, k omezené míře vazby na plazmatické proteiny
a k téměř úplné renální eliminaci intaktního léčiva je pravděpodobnost metabolických interakcí malá.

Lamivudin je eliminován převážně aktivní renální sekrecí organických kationtů. Je třeba brát v úvahu
možnost interakcí s jinými souběžně aplikovanými léčivy, zejména těmi, jejichž hlavní eliminační
cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty;
takovým léčivem je např. trimethoprim. Jiná léčiva mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem.

U léčiv, která jsou převážně eliminována buď aktivní renální sekrecí organických aniontů nebo
glomerulární filtrací, nejsou klinicky významné interakce s lamivudinem pravděpodobné. Souběžná
aplikace kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávkách 160 mg/800 mg zvýšila expozici
lamivudinu asi o 40 %. Lamivudin neměl vliv na farmakokinetiku trimethoprimu ani
sulfamethoxazolu. Úprava dávkování lamivudinu však není nutná, nejedná-li se o pacienta s poruchou
funkce ledvin.

Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu na farmakokinetiku lamivudinu
Při souběžné aplikaci lamivudinu s alfa-interferonem se nevyskytly farmakokinetické interakce.
U pacientů, kteří užívali lamivudin s běžně používanými imunosupresivy nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí interakce. Formální interakční studie však nebyly
provedeny.

Emtricitabin
Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např.
emtricitabin. Zeffix také nemá být užíván s žádným jiným léčivým přípravkem, který obsahuje
lamivudin
Kladribin
Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku
snížení účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění
ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání
lamivudinu a kladribinu nedoporučuje
Sorbitol
Současné podání roztoku sorbitolu závislým snížením expozice lamivudinu 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku
Zeffix s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo
monosacharidové alkoholy monitorování virové nálože HBV, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie s lamivudinem na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli
však u potkanů
Více než 1 000 dostupných výstupů z registru užívání antiretrovirotik v těhotenství Pregnancy Registrya třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na
plod/novorozence. U méně než 1 % těchto žen byla léčena infekce HBV, u většiny byla léčena infekce
HIV vyššími dávkami a další současnou léčbou. Zeffix lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky
potřebné.

U pacientek, které jsou léčeny lamivudinem a následně otěhotní, by se mělo uvažovat o možnosti
vzniku rekurentní hepatitidy při ukončení léčby lamivudinem.

Kojení

Na základě výsledků pozorování u více než 200 párů matek s dítětem léčených pro infekci virem HIV
bylo zjištěno, že sérové koncentrace lamivudinu u dětí kojených matkami, které se léčily pro infekci
virem HIV, jsou velmi nízké snižují až na neměřitelné hodnoty v době, kdy kojené děti dosahují 24 týdnů věku. Celkové množství
lamivudinu, které se vstřebá u kojených dětí, je velmi nízké, a proto je pravděpodobné, že toto
množství lamivudinu má suboptimální antivirové účinky. Infekce hepatitidou B u matky není
kontraindikací pro kojení, pokud je u novorozence při porodu adekvátně provedena prevence nákazy
infekční hepatitidou B. Nejsou důkazy o tom, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce
vedla ke vzniku nežádoucích reakcí u kojených dětí. Proto je možné uvažovat o kojení dětí matkami,
které jsou pro hepatitidu B léčeny lamivudinem, a vzít přitom v úvahu, jaké jsou výhody kojení pro
dítě a jaké výhody přináší podávání lamivudinu kojící matce. V případě, že dojde k přenosu viru HBV
z matky na dítě i přes adekvátní profylaxi, mělo by se zvážit přerušení kojení, aby se u dítěte snížilo
riziko vzniku mutací viru HBV, které by vedly k rezistenci viru vůči lamivudinu.

Fertilita

Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic
Mitochondriální dysfunkce

In vitro i in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různý stupeň
mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených
in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno upozornit, že během léčby lamivudinem byly hlášeny malátnost a únava. Při
posouzení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav
pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. Z nežádoucích účinků byly nejčastěji hlášeny:
malátnost a únava, infekce respiračního traktu, faryngeální a tonzilární diskomfort, bolest hlavy,
abdominální diskomfort a bolest, nevolnost, zvracení a průjem.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvenční
kategorie jsou přiřazeny jen těm nežádoucím reakcím, u kterých je alespoň možné uvažovat o příčinné
souvislosti s lamivudinem. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté
Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou založeny převážně na poznatcích
z klinických studií zahrnujících celkem 1 171 pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří dostávali
lamivudin v dávce 100 mg.

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Trombocytopenie
3RUXFK\Velmi vzácné Laktátová acidóza
3RUXFK\Vzácné Angioedém
3RUXFK\Velmi časté Zvýšení ALT Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě
a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí
Poruchy kůže a podkožní tkáně
ČastéPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
ČastéČasté一* Ve fázi III klinických studií nebyla frekvence rhabdomyolýzy zaznamenaná v 
 
乡signály oproti dospělým.

Další zvláštní populace

U pacientů infikovaných HIV byly hlášeny případy pankreatitidy a periferní neuropatie parestezies chronickou hepatitidou B nebyl pozorován rozdíl ve výskytu těchto projevů mezi pacienty léčenými
lamivudinem a pacienty užívajícími placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné jiné specifické známky nebo příznaky,
než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován a v případě potřeby mu má být poskytována
standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii
předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže to nebylo studováno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF05.

Mechanismus účinku

Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně
infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B.

Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát který je vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu
v hepatocytech je in vitro 17 až 19 hodin. Lamivudin-trifosfát působí jako substrát HBV-virové
polymerázy.

Inkorporací lamivudin-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní
další tvorba virové DNA.

Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen
slabým inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý
vliv na obsah DNA v savčích buňkách.

V testech zaměřených na možné účinky léčiva na strukturu mitochondrií a na obsah a funkci
mitochondriální DNA neměl lamivudin významné toxické účinky. Lamivudin má velmi nízký
potenciál ke snížení obsahu mitochondriální DNA, neinkorporuje se trvale do mitochondriální DNA
a nepůsobí jako inhibitor mitochondriální DNA-polymerázy gama.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater
Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci
HBV DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší, než byl detekční limit analýzy Genostics hybridizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/ml72 % pacientů[s konvenční analýzou] u 16 až 18 % pacientů≥ 2 body poklesu Knodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]
Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg
sérokonverze v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích, vedla k dalšímu zlepšení přemosťující
fibrózy. Z pacientů s YMDD mutací viru HBV vykázalo 41/82 zánětu a 40/56 přemosťující fibrózy bylo pozorováno u 19/30 pacientů s mutací YMDD. Pět procent s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. Progrese
cirhózy byla pozorována u 4/68 pozorována u pacientů bez mutace.

V rozsáhlé terapeutické studii u asijských pacientů a normalizace ALT na konci pětiletého léčebného období 48 % sérokonverze byla zvýšena u pacientů s elevací hladin ALT; 77 % > 2x ULN sérokonvertovalo. Na konci pěti let měli všichni pacienti hladiny HBV DNA, které nebyly
detekovatelné, nebo nižší než hladiny před léčbou.

Další výsledky studie stavu YMDD mutace shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti po 5 letech podle YMDD stavu
Předmět %
YMDD-mutace HBV YMDD㄀HBeAg sérokonverze

- Všichni pacienti
- Pacienti se základní ALT ≤ 1x ULN- Pacienti se základní ALT > 2x ULN

neměřitelná HBV DNA

- Základní
- Týden negativní
pozitivní < základní
pozitivní > základní

normalizované hodnoty ALT

- Základní
normální
nad normální

- Týden normální
nad normální < základní
nad normální > základní



38 60




92


28 73

46 21 32

72 33 100




100



33 67

50 50 Pacienti označení jako pacienti svšech ročních časových bodech v průběhu pětileté studie.
Horní hranice normálu.
Roztok Abbott Genostics k hybridizačnímu testu Chiron Quantiplex assay Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze
do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 a 9/39 nekroinflamační aktivitu a 2/27
V průběhu HBeAg sérokonverze jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení
lamivudinu obecně neměnné. Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. V dlouhodobých
sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem,
došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. Proto by v průběhu HBeAg
sérokonverze pacienti měli být pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda je udržována sérologická
a klinická odpověď. U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu
podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV
klinické kontroly.

U pacientů sledovaných 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo pozorováno zvýšení ALT
častěji u jedinců léčených lamivudinem proti jedincům léčeným placebem. Srovnání vzestupu ALT po
léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů
léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Poměr pacientů,
u kterých došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký
a podobný jako u pacientů, kteří obdrželi lamivudin nebo placebo.

Tabulka 3: Zvýšení hladin ALT ve dvou placebem kontrolovaných studiích u dospělých.

Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/
pacienti pouze sledovaní*
Patologické výsledky Lamivudin Placebo
ALT ≥ 2x základní hodnota 37/137 ALT ≥ 3x základní hodnota† 29/137 ALT ≥ 2x základní hodnota a absolutní ALT
> 500 IU/l

21/137
8/116 ALT ≥ 2x základní hodnota; a bilirubin > 2x
ULN ≥ základní hodnota

1/137
1/116 * Jeden pacient může reprezentovat jednu nebo více kategorii.
† Porovnatelný se stupněm 3 podle WHO kriterií.
ULN = horní hranice normálních hodnot.
 
Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB
Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako
u pacientů s HBeAg pozitivní CHB, kdy má 71 % pacientů HBV DNA sníženou pod detekční limit,
67 % normalizaci ALT a 38 % zlepšení v HAI po jednom roce léčby. Po ukončení léčby lamivudinem
došlo u většiny pacientů léčby HBeAg negativních pacientů léčby v této studii došlo k normalizaci ALT a nedetekovatelnosti HBV DNA u 30/69 YMDD mutace HBV bylo prokázáno u 14/22 pacientů zhoršení ve srovnání s obdobím před léčbou. U pacientů s mutací bylo u 4/26 prokázáno zlepšení nekroinflamačního skóre a u 8/26 před léčbou. Ani v jedné skupině pacientů nedošlo k progresi cirhózy.

Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu
Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu
jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je u některých
pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA a elevací
ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí příznaků a symptomů hepatitidy a/nebo
zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není
udržovací monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovatelnou HBV DNA v séru po
24. týdnu léčby
Ve dvojitě zaslepené studii u CHB pacientů s YMDD mutací HBV a kompenzovaným jaterním
onemocněním vedlo přidání adefovir-dipivoxylu 10 mg jednou denně k pokračující léčbě lamivudinem 100 mg po
dobu 52 týdnů k střednímu poklesu HBV DNA o 4,6 log10 kopií/ml ve srovnání se středním zvýšením
o 0,3 log10 kopií/ml u pacientů léčených monoterapií lamivudinem. K normalizaci hladin ALT došlo
u 31 % samotným lamivudinem. Parametry virologické suprese se u pacientů léčených kombinovanou léčbou
v pokračovací studii NUC20917 udržely na stejných hodnotách v průběhu druhého roku léčby do
104. týdne léčby. U pacientů docházelo k pokračujícímu zlepšování odpovědi na léčbu, což se
projevilo ve výsledcích virologických a biochemických vyšetření.

V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA bylo
159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období
mediánu téměř 30 měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době
měsíců HBV v porovnání s 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem
nižší než 200 kopií v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou
000 kopií v 1 ml
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebyly provedeny placebem kontrolované studie. Údaje
z nekontrolovaných studií u této populace pacientů, jimž byl lamivudin podáván před transplantací
jater, v jejím průběhu a po ní, prokázaly inhibiční účinek na hladiny HBV DNA v séru a normalizaci
hodnot aminotransferázy. Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo ke snížení
reinfekce HBV, k zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až 100 %.

Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po
52 týdnech léčby vyšší pacientů s CHB
40 pacientů onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do
otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou
denně k terapii lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu
molekul HBV DNA pozorováno zlepšení funkce jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby
během druhého roku léčby stejný do 104. týdne terapie pacientů se zlepšily ukazatele jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody
podávané farmakoterapie.

Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B
a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou snížila léčba lamivudinem významně celkový rozsah progrese onemocnění pro placebo, p=0,001Child-Pugh skóre karcinomu v lamivudinové skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA
progrese onemocnění u jednotlivců s YMDD v lamivudinové skupině byla nižší než progrese
onemocnění ve skupině s placebem sérokonverze se vyskytla u 47 % jednotlivců léčených lamivudinem se stalo HBV DNA negativními zkouška LLOD < 0,7 MEq/ml
Zkušenosti u dětí a dospívajících
Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované
klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi
lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně do maximální denní dávky 100 mgdenně. Tuto dávku je třeba v budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg HBV DNA spolu s detekcí HBeAbvýznamný [po jednom roce 13 % Výskyt YMDD mutace HBV byl stejný jako u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do
45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a normální hodnota jeho biologické
dostupnosti po perorálním podání je u dospělých mezi 80 a 85 %. Průměrná doba maximálních sérových koncentrací terapeutických dávkách, tj. 100 mg jednou denně, bývají hodnoty Cmax v rozmezí 1,1 až 1,5 μg/ml;
nejnižší hladiny na konci dávkovacího intervalu byly 0,015 až 0,020 μg/ml.

Užití lamivudinu spolu s jídlem mělo za následek delší tmax a nižší Cmax míra absorpce lamivudinu jak s jídlem, tak nalačno.

Distribuce

Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání je 1,3 l/kg. Lamivudin se
v rozmezí terapeutických dávek vyznačuje lineární farmakokinetikou a vykazuje malou míru vazby na
plazmatické proteiny
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do
mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12.

Biotransformace

Lamivudin je z organismu odstraňován převážně renální exkrecí v intaktní formě. Pravděpodobnost
metabolických lékových interakcí je u lamivudinu malá vzhledem k malému rozsahu hepatální biotransformace a k malé míře jeho vazby na plazmatické proteiny.

Eliminace

Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,3 l/hod/kg. Pozorovaný eliminační poločas
činí 18 až 19 hodin. Převážná část lamivudinu se vylučuje v intaktní formě močí cestou glomerulární
filtrace a aktivní sekrece zodpovědná za eliminaci přibližně 70 % lamivudinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytné snížení dávky
Porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu. Omezené údaje získané u pacientů
podstupujících transplantaci jater prokazují, že porucha funkce jater, pokud není provázena poruchou
funkce ledvin, nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Farmakokinetický profil lamivudinu u starších pacientů nasvědčuje tomu, že normální stárnutí
s průvodním poklesem renálních funkcí nemá klinicky významný vliv na expozici lamivudinu, kromě
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích na zvířatech nevyvolalo podání lamivudinu ve vysokých dávkách
podstatnou orgánovou toxicitu. Při nejvyšších dávkách byly pozorovány nepříliš intenzivní účinky na
indikátory hepatálních a renálních funkcí spolu s občasnou sníženou hmotností jater. Jako efekty, jež
by nejspíše mohly mít klinický význam, byly identifikovány poklesy počtu erytrocytů a neutrofilů.
Tyto příhody byly zřídka pozorovány v klinických studiích.

Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak - podobně jako mnohé jiné nukleosidové
analogy - vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího
lymfomu. In vivo nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách způsobujících plazmatické koncentrace
přibližně 60krát až 70krát vyšší, než jsou předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože
mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin
pro pacienty neměl představovat genotoxické riziko.

Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani ovlivnění samčí nebo samičí fertility. Při
podání březím králičím samicím v expozičních hladinách srovnatelných s hladinami dosaženými u lidí
způsobuje lamivudin časnou embryonální letalitu, u potkanů ani při velmi vysoké systémové expozici
však tyto účinky nemá.

V dlouhodobých testech na kancerogenitu lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné
známky kancerogenního potenciálu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Makrogol Polysorbát Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující 28 nebo 84 potahovaných tablet v dvoufóliových blistrech, laminovaných
polyvinylchloridem.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/114/001
EU/1/99/114/002


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. července 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 23. června

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zeffix 5 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje lamivudinum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

20 ml perorálního roztoku obsahuje
- 4 g sacharosy
- 30 mg methylparabenu - 3,6 mg propylparabenu - 400 mg propylenglykolu - 58,8 mg sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zeffix je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s:

• kompenzovaným jaterním onemocněním s prokázanými známkami virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy dokumentovaným aktivním zánětem jater a/nebo jaterní fibrózou. Podávání lamivudinu by mělo
být zahájeno pouze v případě, kdy není možné nebo přípustné podávat jiné alternativní
antivirotikum, u kterého je menší pravděpodobnost vzniku rezistence
• dekompenzovaným jaterním onemocněním v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který
nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem
4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně.

U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci
s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo
riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru.

Trvání léčby
Optimální délka léčby není známa.

• U HBeAg-pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B alespoň 6-12 měsíců po prokázání sérokonverze HBeAg HBeAbztráty účinnosti pravidelně sledovány pro možnost pozdního virologického relapsu.
• U HBeAg-negativních pacientů s CHB léčba podávána alespoň, než dojde k HBs sérokonverzi nebo je prokazatelná ztráta účinnosti.
Při prodloužené léčbě se doporučuje pravidelné opakované vyšetření potvrzující, že pokračování
ve vybrané léčbě zůstává pro pacienta vhodné.
• U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebo cirhózou a u příjemců jaterních transplantátů se
zastavení léčby nedoporučuje
Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením
na známky recidivující hepatitidy
Klinická rezistence
U pacientů s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou hepatitidou B může vznik mutace
viru HBV s označením YMDD odpovědi na lamivudin, což se projeví jako zvýšení hladiny HBV DNA a enzymu ALT oproti
hodnotám před započetím léčby lamivudinem. Aby se snížilo riziko vzniku rezistence u pacientů
léčených monoterapií lamivudinem, má se zvážit přechod na jiný přípravek nebo přidání dalšího
přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem podle léčebných pokynů, pokud při
monoterapii lamivudinem zůstávají hladiny HBV DNA v séru detekovatelné po 24. týdnu léčby bod 5.1
Pro léčbu pacientů, kteří jsou zároveň nakaženi HIV a léčeni lamivudinem nebo kombinací
lamivudinu a zidovudinu, nebo je u nich tato léčba plánována, je nutno zachovat dávku lamivudinu
předepsanou pro léčbu infekce HIV antiretrovirotiky
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se v důsledku snížené renální
clearance zvyšují koncentrace lamivudinu v séru kreatininu < 50 ml/min sníženo dávkování. Jsou-li potřebné dávky menší než 100 mg, má se aplikovat
Zeffix perorální roztok
Tabulka 1: Dávkování přípravku Zeffix u pacientů se sníženou renální clearance.


Clearance kreatininu
ml/min

První dávka přípravku
Zeffix perorální roztok

Udržovací dávka
jednou denně

30 až < 50

20 ml
10 ml 

20 ml
ml 

ml
ml 
<
ml
ml
Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdnělamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování
nutné.

Porucha funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater, včetně pacientů s terminální hepatopatií čekajících na
transplantaci, ukazují, že porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.
Podle těchto údajů se pacientům s poruchou funkce jater, není-li provázena poruchou funkce ledvin,
nemusí dávkování upravovat.

Starší pacienti
U starších pacientů nemá stárnutí doprovázené zhoršením funkce ledvin klinicky významný vliv na
expozici lamivudinu, s výjimkou pacientů s clearance kreatininu ˂ 50 ml/min.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Zeffix u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let
nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě
nelze doporučit dávkování.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Zeffix lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace v průběhu léčby
Spontánní exacerbace jsou u chronické hepatitidy B relativně časté a jsou charakterizované
přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po započetí antivirové léčby může u některých pacientů
dojít k přechodnému zvýšení hladin ALT v séru v souvislosti s tím, jak klesají v séru hladiny
HBV DNA. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru
nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní
dekompenzace.

Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na
lamivudin k exacerbaci hepatitidy primárně prokázané zvýšením hodnot ALT v séru a znovu objevením se
HBV DNA terapeutických doporučení přechod na jiný léčivý přípravek nebo přidání dalšího léčivého přípravku,
který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem
Exacerbace po ukončení léčby
U pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B, byla zaznamenána akutní exacerbace hepatitidy, která se
obvykle prokazuje zvýšenou hladinou ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA.
V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla
incidence elevací ALT po léčbě u pacientů léčených lamivudinem Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu,
bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby lamivudinem se většina elevací ALT po léčbě objevila mezi 8. a 12. týdnem po ukončení léčby.
Většina případů odezněla spontánně, ale bylo pozorováno i několik fatálních případů. V případě, že se
zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak
laboratorním vyšetřováním funkce jater a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno.

Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou
Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní
virovou replikací. V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace
hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální
dekompenzaci. Tito pacienti mají být během léčby pravidelně kontrolováni se zaměřením na klinické,
virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na
antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu
zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. Pravidelně je nutné kontrolovat laboratorní parametry: sérové ALT, bilirubin, albumin, dusík močoviny v krvi virologické parametry: antigeny HBV, protilátky proti HBV a pokud možno koncentrace HBV DNA
v séru. Pacienti, u kterých se během léčby nebo po jejím zastavení objeví známky hepatální
insuficience, mají být kontrolováni v adekvátně kratších časových intervalech.

Není dostatek údajů o tom, zda je u pacientů, u kterých se vyvinou známky rekurentní hepatitidy,
prospěšné znovu zahájit terapii lamivudinem.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených
in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem chovánívystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, musí být klinicky i laboratorně sledováno
a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou
mitochondriální dysfunkci.

Pediatričtí pacienti
Lamivudin byl podáván dětem hepatitidou B. Avšak vzhledem k omezeným údajům se podávání lamivudinu těmto pacientům
v současnosti nedoporučuje
Hepatitida delta nebo hepatitida C
Účinnost lamivudinu u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy delta nebo virem hepatitidy C
nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.

Imunosupresivní léčba
Údaje o použití lamivudinu u HBeAg negativních pacientů léčených imunosupresivními režimy, včetně protinádorové chemoterapie, jsou omezené. Tito pacienti
by měli lamivudin užívat s opatrností.

Monitorování
V průběhu léčby přípravkem Zeffix mají být pacienti pravidelně monitorováni. Sérové hladiny ALT
a HBV DNA se mají monitorovat ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají
stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg.

Současná infekce HIV

U pacientů současně infikovaných HIV, kteří jsou současně léčeni lamivudinem nebo kombinací
lamivudinu a zidovudinu nebo u nichž se plánuje zahájení takové léčby, má být zachována dávka
lamivudinu předepsaná pro terapii infekce HIV antiretrovirotikyfarmakoterapie, existuje při použití samotného lamivudinu k terapii chronické hepatitidy B riziko
mutace HIV.

Přenos hepatitidy B

O přenosu viru hepatitidy B na plod těhotných žen léčených lamivudinem jsou dostupné omezené
údaje. Je třeba se řídit standardními doporučenými postupy pro imunizaci proti viru hepatitidy B
u dětí.

Pacienty je nutné upozornit na to, že nebylo prokázáno, že by terapie lamivudinem snižovala riziko
přenosu viru hepatitidy B na jiné osoby, a proto je i nadále nutné dodržovat příslušná preventivní
opatření.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Zeffix se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin, nebo přípravky obsahujícími
emtricitabin
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Pomocné látky

Sacharosa

Pacienti se vzácnými vrozenými onemocněními, jako jsou intolerance fruktózy, glukózo-galaktózová
malabsorpce a insuficience sacharázy-izomaltázy, by tento přípravek neměli užívat.

Diabetici musí být upozorněni na to, že každá dávka perorálního roztoku g sacharózy.

Propylparaben a methylparaben
Perorální roztok obsahuje propylparaben a methylparaben. Tyto látky mohou způsobit alergické
reakce
Sodík
Perorální roztok obsahuje 58.8 mg 2,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vzhledem k omezenému rozsahu metabolizace, k omezené míře vazby na plazmatické proteiny
a k téměř úplné renální eliminaci intaktního léčiva je pravděpodobnost metabolických interakcí malá.

Lamivudin je eliminován převážně aktivní renální sekrecí organických kationtů. Je třeba brát v úvahu
možnost interakcí s jinými souběžně aplikovanými léčivy, zejména těmi, jejichž hlavní eliminační
cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty;
takovým léčivem je např. trimethoprim. Jiná léčiva mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem.

U léčiv, která jsou převážně eliminována buď aktivní renální sekrecí organických aniontů nebo
glomerulární filtrací, nejsou klinicky významné interakce s lamivudinem pravděpodobné. Souběžná
aplikace kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávkách 160 mg/800 mg zvýšila expozici
lamivudinu asi o 40 %. Lamivudin neměl vliv na farmakokinetiku trimethoprimu ani
sulfamethoxazolu. Úprava dávkování lamivudinu však není nutná, nejedná-li se o pacienta s poruchou
funkce ledvin.

Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu na farmakokinetiku lamivudinu
Při souběžné aplikaci lamivudinu s alfa-interferonem se nevyskytly farmakokinetické interakce.
U pacientů, kteří užívali lamivudin s běžně používanými imunosupresivy nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí interakce. Formální interakční studie však nebyly
provedeny.

Emtricitabin
Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např.
emtricitabin. Zeffix také nemá být užíván s žádným jiným léčivým přípravkem, který obsahuje
lamivudin
Kladribin
Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku
snížení účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění
ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání
lamivudinu a kladribinu nedoporučuje
Sorbitol
Současné podání roztoku sorbitolu závislým snížením expozice lamivudinu 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku
Zeffix s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo
monosacharidové alkoholy monitorování virové nálože HBV, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie s lamivudinem na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli
však u potkanů
Více než 1 000 dostupných výstupů z registru užívání antiretrovirotik v těhotenství Pregnancy Registrya třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na
plod/novorozence. U méně než 1 % těchto žen byla léčena infekce HBV, u většiny byla léčena infekce
HIV vyššími dávkami a další současnou léčbou. Zeffix lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky
potřebné.

U pacientek, které jsou léčeny lamivudinem a následně otěhotní, by se mělo uvažovat o možnosti
vzniku rekurentní hepatitidy při ukončení léčby lamivudinem.

Kojení

Na základě výsledků pozorování u více než 200 párů matek s dítětem léčených pro infekci virem HIV
bylo zjištěno, že sérové koncentrace lamivudinu u dětí kojených matkami, které se léčily pro infekci
virem HIV, jsou velmi nízké snižují až na neměřitelné hodnoty v době, kdy kojené děti dosahují 24 týdnů věku. Celkové množství
lamivudinu, které se vstřebá u kojených dětí, je velmi nízké, a proto je pravděpodobné, že toto
množství lamivudinu má suboptimální antivirové účinky. Infekce hepatitidou B u matky není
kontraindikací pro kojení, pokud je u novorozence při porodu adekvátně provedena prevence nákazy
infekční hepatitidou B. Nejsou důkazy o tom, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce
vedla ke vzniku nežádoucích reakcí u kojených dětí. Proto je možné uvažovat o kojení dětí matkami,
které jsou pro hepatitidu B léčeny lamivudinem, a vzít přitom v úvahu, jaké jsou výhody kojení pro
dítě a jaké výhody přináší podávání lamivudinu kojící matce. V případě, že dojde k přenosu viru HBV
z matky na dítě i přes adekvátní profylaxi, mělo by se zvážit přerušení kojení, aby se u dítěte snížilo
riziko vzniku mutací viru HBV, které by vedly k rezistenci viru vůči lamivudinu.

Fertilita

Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic
Mitochondriální dysfunkce

In vitro i in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různý stupeň
mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených
in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno upozornit, že během léčby lamivudinem byly hlášeny malátnost a únava. Při
posouzení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav
pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. Z nežádoucích účinků byly nejčastěji hlášeny:
malátnost a únava, infekce respiračního traktu, faryngeální a tonzilární diskomfort, bolest hlavy,
abdominální diskomfort a bolest, nevolnost, zvracení a průjem.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvenční
kategorie jsou přiřazeny jen těm nežádoucím reakcím, u kterých je alespoň možné uvažovat o příčinné
souvislosti s lamivudinem. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté
Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou založeny převážně na poznatcích
z klinických studií zahrnujících celkem 1 171 pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří dostávali
lamivudin v dávce 100 mg.

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Trombocytopenie
3RUXFK\Velmi vzácné Laktátová acidóza
3RUXFK\Vzácné Angioedém
3RUXFK\Velmi časté Zvýšení ALT Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě
a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Zvýšení CPK
Časté Svalové poruchy, včetně myalgie a křečí*
Není známo Rhabdomyolýza
* Ve fázi III klinických studií nebyla frekvence rhabdomyolýzy zaznamenaná v léčebné skupině
s lamivudinem vyšší proti skupině s placebem.

Pediatrická populace

Na základě omezených údajů od dětí ve věku 2 až 17 let nebyly identifikovány nové bezpečnostní
signály oproti dospělým.

Další zvláštní populace

U pacientů infikovaných HIV byly hlášeny případy pankreatitidy a periferní neuropatie parestezies chronickou hepatitidou B nebyl pozorován rozdíl ve výskytu těchto projevů mezi pacienty léčenými
lamivudinem a pacienty užívajícími placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny specifické objektivní ani subjektivní příznaky,
než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován a v případě potřeby mu má být poskytována
standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii
předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže to nebylo studováno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF05.

Mechanismus účinku

Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně
infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B.

Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát který je vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu
v hepatocytech je in vitro 17 až 19 hodin. Lamivudin-trifosfát působí jako substrát HBV-virové
polymerázy.

Inkorporací lamivudin-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní
další tvorba virové DNA.

Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen
slabým inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý
vliv na obsah DNA v savčích buňkách.

V testech zaměřených na možné účinky léčiva na strukturu mitochondrií a na obsah a funkci
mitochondriální DNA neměl lamivudin významné toxické účinky. Lamivudin má velmi nízký
potenciál ke snížení obsahu mitochondriální DNA, neinkorporuje se trvale do mitochondriální DNA
a nepůsobí jako inhibitor mitochondriální DNA-polymerázy gama.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater
Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci
HBV DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší, než byl detekční limit analýzy Genostics hybridizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/ml72 % pacientů[s konvenční analýzou] u 16 až 18 % pacientů≥ 2 body poklesu Knodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]
Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg
sérokonverze v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích, vedla k dalšímu zlepšení přemosťující
fibrózy. Z pacientů s YMDD mutací viru HBV vykázalo 41/82 zánětu a 40/56 přemosťující fibrózy bylo pozorováno u 19/30 pacientů s mutací YMDD. Pět procent s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. Progrese
cirhózy byla pozorována u 4/68 pozorována u pacientů bez mutace.

V rozsáhlé terapeutické studii u asijských pacientů a normalizace ALT na konci pětiletého léčebného období 48 % sérokonverze byla zvýšena u pacientů s elevací hladin ALT; 77 % > 2x ULN sérokonvertovalo. Na konci pěti let měli všichni pacienti hladiny HBV DNA, které nebyly
detekovatelné, nebo nižší než hladiny před léčbou.

Další výsledky studie stavu YMDD mutace shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti po 5 letech podle YMDD stavu
Předmět %
YMDD-mutace HBV YMDD㄀HBeAg sérokonverze

- Všichni pacienti
- Pacienti se základní ALT ≤ 1x ULN- Pacienti se základní ALT > 2x ULN

neměřitelná HBV DNA

- Základní
- Týden negativní
pozitivní < základní
pozitivní > základní



38 60




92

72 33 100




100
normalizované hodnoty ALT

- Základní
normální
nad normální

- Týden normální
nad normální < základní
nad normální > základní




28 73

46 21 32


33 67

50 50 Pacienti označení jako pacienti svšech ročních časových bodech v průběhu pětileté studie.
Horní hranice normálu.
Roztok Abbott Genostics k hybridizačnímu testu Chiron Quantiplex assay Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze
do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 a 9/39 nekroinflamační aktivitu a 2/27
V průběhu HBeAg sérokonverze jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení
lamivudinu obecně neměnné. Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. V dlouhodobých
sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem,
došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. Proto by v průběhu HBeAg
sérokonverze pacienti měli být pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda je udržována sérologická
a klinická odpověď. U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu
podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV
klinické kontroly.

U pacientů sledovaných 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo pozorováno zvýšení ALT
častěji u jedinců léčených lamivudinem proti jedincům léčeným placebem. Srovnání vzestupu ALT po
léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů
léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Poměr pacientů,
u kterých došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký
a podobný jako u pacientů, kteří obdrželi lamivudin nebo placebo.

Tabulka 3: Zvýšení hladin ALT ve dvou placebem kontrolovaných studiích u dospělých.

Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/
pacienti pouze sledovaní*
Patologické výsledky Lamivudin Placebo
ALT ≥ 2x základní hodnota 37/137 ALT ≥ 3x základní hodnota † 29/137 ALT ≥ 2x základní hodnota a absolutní ALT
> 500 IU/l

21/137
8/116 ALT ≥ 2x základní hodnota; a bilirubin > 2x
ULN ≥ základní hodnota

1/137
1/116 * Jeden pacient může reprezentovat jednu nebo více kategorii.
† Porovnatelný se stupněm 3 podle WHO kriterií.
ULN = horní hranice normálních hodnot. 
 
Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB
Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako
u pacientů s HBeAg pozitivní CHB, kdy má 71 % pacientů HBV DNA sníženou pod detekční limit,
67 % normalizaci ALT a 38 % zlepšení v HAI po jednom roce léčby. Po ukončení léčby lamivudinem
došlo u většiny pacientů léčby HBeAg negativních pacientů léčby v této studii došlo k normalizaci ALT a nedetekovatelnosti HBV DNA u 30/69 YMDD mutace HBV bylo prokázáno u 14/22 pacientů zhoršení ve srovnání s obdobím před léčbou. U pacientů s mutací bylo u 4/26 prokázáno zlepšení nekroinflamačního skóre a u 8/26 před léčbou. Ani v jedné skupině pacientů nedošlo k progresi cirhózy.

Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu
Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu
jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je u některých
pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA a elevací
ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí příznaků a symptomů hepatitidy a/nebo
zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není
udržovací monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovatelnou HBV DNA v séru po
24. týdnu léčby
Ve dvojitě zaslepené studii u CHB pacientů s YMDD mutací HBV a kompenzovaným jaterním
onemocněním vedlo přidání adefovir-dipivoxylu 10 mg jednou denně k pokračující léčbě lamivudinem 100 mg po
dobu 52 týdnů k střednímu poklesu HBV DNA o 4,6 log10 kopií/ml ve srovnání se středním zvýšením
o 0,3 log10 kopií/ml u pacientů léčených monoterapií lamivudinem. K normalizaci hladin ALT došlo
u 31 % samotným lamivudinem. Parametry virologické suprese se u pacientů léčených kombinovanou léčbou
v pokračovací studii NUC20917 udržely na stejných hodnotách v průběhu druhého roku léčby do
104. týdne léčby. U pacientů docházelo k pokračujícímu zlepšování odpovědi na léčbu, což se
projevilo ve výsledcích virologických a biochemických vyšetření.

V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA bylo
159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období
mediánu téměř 30 měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době
měsíců HBV v porovnání s 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem
nižší než 200 kopií v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou
000 kopií v 1 ml
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebyly provedeny placebem kontrolované studie. Údaje
z nekontrolovaných studií u této populace pacientů, jimž byl lamivudin podáván před transplantací
jater, v jejím průběhu a po ní, prokázaly inhibiční účinek na hladiny HBV DNA v séru a normalizaci
hodnot aminotransferázy. Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo ke snížení
reinfekce HBV, k zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až 100 %.

Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po
52 týdnech léčby vyšší pacientů s CHB
40 pacientů onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do
otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou
denně k terapii lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu
molekul HBV DNA pozorováno zlepšení funkce jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby
během druhého roku léčby stejný do 104. týdne terapie pacientů se zlepšily ukazatele jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody
podávané farmakoterapie.

Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B
a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou snížila léčba lamivudinem významně celkový rozsah progrese onemocnění pro placebo, p=0,001Child-Pugh skóre karcinomu v lamivudinové skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA
progrese onemocnění u jednotlivců s YMDD v lamivudinové skupině byla nižší než progrese
onemocnění ve skupině s placebem sérokonverze se vyskytla u 47 % jednotlivců léčených lamivudinem se stalo HBV DNA negativními zkouška LLOD < 0,7 MEq/ml
Zkušenosti u dětí a dospívajících
Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované
klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi
lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně do maximální denní dávky 100 mgdenně. Tuto dávku je třeba v budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg HBV DNA spolu s detekcí HBeAbvýznamný [po jednom roce 13 % Výskyt YMDD mutace HBV byl stejný jako u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do
45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a normální hodnota jeho biologické
dostupnosti po perorálním podání je u dospělých mezi 80 a 85 %. Průměrná doba maximálních sérových koncentrací terapeutických dávkách, tj. 100 mg jednou denně, bývají hodnoty Cmax v rozmezí 1,1 až 1,5 μg/ml;
nejnižší hladiny na konci dávkovacího intervalu byly 0,015 až 0,020 μg/ml.

Užití lamivudinu spolu s jídlem mělo za následek delší tmax a nižší Cmax míra absorpce lamivudinu jak s jídlem, tak nalačno.

Distribuce

Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání je 1,3 l/kg. Lamivudin se
v rozmezí terapeutických dávek vyznačuje lineární farmakokinetikou a vykazuje malou míru vazby na
plazmatické proteiny
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do
mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12.

Biotransformace

Lamivudin je z organismu odstraňován převážně renální exkrecí v intaktní formě. Pravděpodobnost
metabolických lékových interakcí je u lamivudinu malá vzhledem k malému rozsahu hepatální biotransformace a k malé míře jeho vazby na plazmatické proteiny.

Eliminace

Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,3 l/hod/kg. Pozorovaný eliminační poločas
činí 18 až 19 hodin. Převážná část lamivudinu se vylučuje v intaktní formě močí cestou glomerulární
filtrace a aktivní sekrece zodpovědná za eliminaci přibližně 70 % lamivudinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytné snížení dávky
Porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu. Omezené údaje získané u pacientů
podstupujících transplantaci jater prokazují, že porucha funkce jater, pokud není provázena poruchou
funkce ledvin, nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Farmakokinetický profil lamivudinu u starších pacientů nasvědčuje tomu, že normální stárnutí
s průvodním poklesem renálních funkcí nemá klinicky významný vliv na expozici lamivudinu, kromě
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích na zvířatech nevyvolalo podání lamivudinu ve vysokých dávkách
podstatnou orgánovou toxicitu. Při nejvyšších dávkách byly pozorovány nepříliš intenzivní účinky na
indikátory hepatálních a renálních funkcí spolu s občasnou sníženou hmotností jater. Jako efekty, jež
by nejspíše mohly mít klinický význam, byly identifikovány poklesy počtu erytrocytů a neutrofilů.
Tyto příhody byly zřídka pozorovány v klinických studiích.

Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak - podobně jako mnohé jiné nukleosidové
analogy - vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího
lymfomu. In vivo nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách způsobujících plazmatické koncentrace
přibližně 60krát až 70krát vyšší, než jsou předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože
mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin
pro pacienty neměl představovat genotoxické riziko.

Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani ovlivnění samčí nebo samičí fertility. Při
podání březím králičím samicím v expozičních hladinách srovnatelných s hladinami dosaženými u lidí
způsobuje lamivudin časnou embryonální letalitu, u potkanů ani při velmi vysoké systémové expozici
však tyto účinky nemá.

V dlouhodobých testech na kancerogenitu lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné
známky kancerogenního potenciálu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa Methylparaben Propylparaben Kyselina citronová
Propylenglykol Dihydrát natrium-citrátu
Umělé jahodové aroma
Umělé banánové aroma
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření: 1 měsíc

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující lahvičku z matného bílého polyethylenu vysoké hustoty s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Tato lahvička obsahuje 240 ml perorálního
roztoku lamivudinu. Součástí balení je také polyethylenový adaptér pro aplikátor a 10ml perorální
aplikátor, který se skládá z polypropylenového barelu a polyethylenového pístu.

Perorální dávkovací aplikátor je určen k přesnému měření předepsané dávky perorálního roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/114/003


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. července 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 23. června
10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu





















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Potahované tablety:


Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 60-322 Poznaň
Polsko

Perorální roztok:

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO TABLETY: 28 TABLET, 84 TABLET


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeffix 100 mg potahované tablety
lamivudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/99/114/001 28 tablet
EU/1/99/114/002 84 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

zeffix 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJĚ UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

28 tablet, 84 tablet


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeffix 100 mg tablety
lamivudinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO PERORÁLNÍ ROZTOK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeffix 5 mg/ml perorální roztok
lamivudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje lamivudinum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mimo jiné:
sacharosu, sodík, propylenglykol a propylparaben

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Jedna lahvička obsahuje 240 ml perorálního roztoku.
Balení obsahuje perorální aplikátor.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/99/114/003


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

zeffix 5 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČKU PRO PERORÁLNÍ ROZTOK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zeffix 5 mg/ml perorální roztok
lamivudinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje lamivudinum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mimo jiné:
sacharosu, sodík, propylenglykol a propylparaben

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Jedna lahvička obsahuje 240 ml perorálního roztoku.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/99/114/003


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM






















B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Zeffix 100 mg potahované tablety
lamivudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Zeffix a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zeffix užívat
3. Jak se přípravek Zeffix užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zeffix uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Zeffix a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku Zeffix je lamivudin.

Přípravek Zeffix se používá k léčbě dlouhodobé
Přípravek Zeffix je lék proti virové infekci, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léčiv
zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Virus hepatitidy B infikuje játra, vyvolává dlouhodobou jater. Zeffix mohou užívat lidé, jejichž játra jsou poškozená, ale stále pracují normálně
poškozená a normálně nepracují
Léčba přípravkem Zeffix sníží množství viru hepatitidy B ve Vašem těle. Tím by se mělo omezit
poškození Vašich jater a zlepšit jejich činnost. Odpověď na léčbu přípravkem Zeffix není u všech
léčených osob stejná. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby pomocí pravidelných krevních
testů.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zeffix užívat

Neužívejte přípravek Zeffix

• Jestliže jste alergický→ Pokud se domníváte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
U některých osob užívajících přípravek Zeffix nebo jiné podobné léky existuje vyšší riziko závažných
nežádoucích účinků. Je zapotřebí, abyste si byl• jestli jste někdy prodělal• jestli máte značnou nadváhu Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká, sdělte to svému lékaři. Je možné, že v průběhu léčby budete
potřebovat další vyšetření, včetně krevních testů. Další informace o rizicích naleznete v bodě 4.

Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař, protože jinak by Vám
hrozilo nebezpečí zhoršení Vaší hepatitidy. Až skončíte s užíváním přípravku Zeffix, bude Vás lékař
ještě minimálně po dobu čtyř měsíců pravidelně kontrolovat, aby se včas odhalily jakékoli případné
problémy. Budou Vám odebírány vzorky krve na laboratorní vyšetření zvýšených hodnot jaterních
enzymů, které mohou upozornit na poškození jater. Více informací o užívání přípravku Zeffix viz
bod 3.

Chraňte ostatní osoby
Hepatitida B se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je tímto virem infikován nebo přenosem
krve, ve které je virus přítomen Zeffix nezabrání přenosu hepatitidy B na další osoby. Abyste ochránilhepatitidou B, je nutné:
• Používat kondom, pokud máte s někým orální nebo penetrativní sexuální styk.
• Neriskovat přenos viru krevní cestou – např. používáním jedné injekční jehly více osobami.

Další léčivé přípravky a přípravek Zeffix
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívallékařského předpisu.

Nezapomeňte sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud začnete v průběhu léčby přípravkem Zeffix
užívat nějaký jiný lék.

Tyto léky nemají být užívány s přípravkem Zeffix:
• léčivé přípravky mannitol, laktitol nebo maltitol• jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, užívané k léčbě HIV infekce nazývaného AIDS• emtricitabin, užívaný k léčbě HIV nebo hepatitidy B;
• kladribin, užívaný k léčbě vlasatobuněčné leukémie.
→ Pokud jste léčen
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Zeffix v průběhu
těhotenství dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud
Vám to nedoporučí Váš lékař.

Kojení
Přípravek Zeffix může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nebo o kojení uvažujete:
→ poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Zeffix užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Užíváte-li Zeffix, můžete se cítit unavenýstroje.
→ Neřiďte ani neobsluhujte stroje, aniž jste si jistý
Přípravek Zeffix obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Zeffix užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem
Přípravek Zeffix pomáhá udržet Vaši hepatitidu B pod kontrolou. Aby mohl udržovat infekci pod
kontrolou a zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den.
Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte přípravek Zeffix užívat bez toho, abyste se
poradil
Kolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka přípravku Zeffix je jedna tableta Trpíte-li poruchou činnosti ledvin, Váš lékař Vám předepíše nižší dávku přípravku Zeffix. Pro osoby,
které potřebují nižší než obvyklou dávku přípravku nebo nemohou užívat tablety, je k dispozici
přípravek Zeffix ve formě perorálního roztoku.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři.

Pokud již užíváte jiný léčivý přípravek obsahující lamivudin k léčbě infekce virem HIV, bude Váš
lékař pokračovat v léčbě vyšší dávkou přípravku lamivudinu v přípravku Zeffix změnu Vaší léčby HIV, nejprve si o této změně promluvte se svým lékařem.

Tabletu spolkněte celou a zapijte ji vodou. Přípravek Zeffix může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Jestliže jste užilPokud nedopatřením užijete vyšší dávku přípravku Zeffix, informujte o tom svého lékaře nebo
lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice. Je-li to možné, ukažte jim
balení přípravku Zeffix.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li si vzít dávku svého léku, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte
v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku.

Nepřestávejte užívat přípravek Zeffix
Bez porady s lékařem nesmíte ukončit užívání přípravku Zeffix. Riskujete tím zhoršení Vaší hepatitidy
zahrnovat odběry krve ke kontrole zvýšených hladin jaterních enzymů, které mohou ukazovat na
poškození jater.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucími účinky často uváděnými v klinických studiích byly únava, infekce dýchacího ústrojí,
bolest v krku, bolest hlavy, žaludeční obtíže a bolest, pocit na zvracení, zvracení a průjem, zvýšení
jaterních enzymů a enzymů produkovaných ve svalech
Alergické reakce
Tyto reakce jsou vzácné • otok očních víček, obličeje nebo rtů,
• obtíže při polykání nebo dýchání.
→ Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, neprodleně kontaktujte lékaře. Přestaňte
přípravek Zeffix užívat.

Nežádoucí účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobené přípravkem Zeffix:

Velmi častý nežádoucí účinek v krevních testech je:
• zvýšená hladina některých jaterních enzymů nebo poškození jater.

Časté nežádoucí účinky • křeče a bolesti svalů;
• kožní vyrážka nebo „kopřivka“ kdekoli na těle.

Častý nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina enzymu tvořeného ve svalech poškození tělesné tkáně.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • laktátová acidóza
Jiné nežádoucí účinky
Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u velmi malého počtu pacientů, ale přesná četnost není
známa:
• rozpad svalové tkáně;
• zhoršení jaterního onemocnění po ukončení užívání nebo v průběhu užívání přípravku Zeffix,
pokud se virus hepatitidy B stane rezistentním u některých osob vést k úmrtí.

Nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech:
• snížený počet krevních buněk, které se uplatňují při srážení krve
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích
účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Zeffix uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zeffix obsahuje

Léčivou látkou je lamivudinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 100 mg.

Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu,
magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 400, polysorbát 80, žlutý oxid železitý

Jak přípravek Zeffix vypadá a co obsahuje toto balení

Zeffix potahované tablety se dodávají v kartonové krabičce s vnitřním obalem ve formě blistrů. Jedno
balení obsahuje 28 nebo 84 tablet. Tablety mají karamelovou barvu, podlouhlý bikonvexní tvar a na
jedné straně je vyraženo označení „GX CG5“.

Ve Vaší zemi nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Výrobce Držitel rozhodnutí o registraci

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna GlaxoSmithKline ul. Grunwaldzka 189 12 Riverwalk
60-322 Poznaň Citywest Business Campus
Polsko Dublin Irsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 GlaxoSmithKline Tel: + 370

България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359

Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36 Danmark 
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
GlaxoSmithKline Tel: + 356 Deutschland 
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich 
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España 
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33
Portugal 
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com

Hrvatska 
GlaxoSmithKline Tel: + 385
România
GlaxoSmithKline Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 386
Ísland 
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357 Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371

United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro pacienta

Zeffix 5 mg/ml perorální roztok
lamivudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Zeffix a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zeffix užívat
3. Jak se přípravek Zeffix užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zeffix uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Zeffix a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku Zeffix je lamivudin.

Přípravek Zeffix se používá k léčbě dlouhodobé
Přípravek Zeffix je lék proti virové infekci, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léčiv
zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Virus hepatitidy B infikuje játra, vyvolává dlouhodobou jater. Zeffix mohou užívat lidé, jejichž játra jsou poškozená, ale stále pracují normálně
poškozená a normálně nepracují
Léčba přípravkem Zeffix sníží množství viru hepatitidy B ve Vašem těle. Tím by se mělo omezit
poškození Vašich jater a zlepšit jejich činnost. Odpověď na léčbu přípravkem Zeffix není u všech
léčených osob stejná. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby pomocí pravidelných krevních
testů.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zeffix užívat

Neužívejte přípravek Zeffix

• Jestliže jste alergický→ Pokud se domníváte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
U některých osob užívajících přípravek Zeffix nebo jiné podobné léky existuje vyšší riziko závažných
nežádoucích účinků. Je zapotřebí, abyste si byl• jestli jste někdy prodělal• jestli máte značnou nadváhu Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká, sdělte to svému lékaři. Je možné, že v průběhu léčby budete
potřebovat další vyšetření, včetně krevních testů. Další informace o rizicích naleznete v bodě 4.

Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař, protože jinak by Vám
hrozilo nebezpečí zhoršení Vaší hepatitidy. Až skončíte s užíváním přípravku Zeffix, bude Vás lékař
ještě minimálně po dobu čtyř měsíců pravidelně kontrolovat, aby se včas odhalily jakékoli případné
problémy. Budou Vám odebírány vzorky krve na laboratorní vyšetření zvýšených hodnot jaterních
enzymů, které mohou upozornit na poškození jater. Více informací o užívání přípravku Zeffix viz
bod 3.

Chraňte ostatní osoby
Hepatitida B se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je tímto virem infikován nebo přenosem
krve, ve které je virus přítomen Zeffix nezabrání přenosu hepatitidy B na další osoby. Abyste ochránilhepatitidou B, je nutné:
• Používat kondom, pokud máte s někým orální nebo penetrativní sexuální styk.
• Neriskovat přenos viru krevní cestou – např. používáním jedné injekční jehly více osobami.

Další léčivé přípravky a přípravek Zeffix
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívallékařského předpisu.

Nezapomeňte sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud začnete v průběhu léčby přípravkem Zeffix
užívat nějaký jiný lék.

Tyto léky nemají být užívány s přípravkem Zeffix:
• léčivé přípravky mannitol, laktitol nebo maltitol• jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, užívané k léčbě HIV infekce nazývaného AIDS• emtricitabin, užívaný k léčbě HIV nebo hepatitidy B;
• kladribin, užívaný k léčbě vlasatobuněčné leukémie.
→ Pokud jste léčen
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Zeffix v průběhu
těhotenství dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud
Vám to nedoporučí Váš lékař.

Kojení
Přípravek Zeffix může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nebo o kojení uvažujete:
→ poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Zeffix užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Užíváte-li Zeffix, můžete se cítit unavenýstroje.
→ Neřiďte ani neobsluhujte stroje, aniž jste si jistý
Přípravek Zeffix obsahuje cukr, konzervační látky, propylenglykol a sodík

Jestliže jste diabetik, mějte prosím na paměti, že každá dávka přípravku Zeffix obsahuje 4 g sacharózy.

Přípravek Zeffix obsahuje sacharózu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, kontaktujte svého lékaře před zahájením užívání přípravku Zeffix. Sacharóza může mít
škodlivý vliv na zuby.

Přípravek Zeffix obsahuje konzervační látky
Přípravek Zeffix obsahuje 400 mg propylenglykolu ve 20 ml.

Přípravek Zeffix obsahuje 58,8 mg sodíku 2,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek Zeffix užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem
Přípravek Zeffix pomáhá udržet Vaši hepatitidu B pod kontrolou. Aby mohl udržovat infekci pod
kontrolou a zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den.
→ Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte přípravek Zeffix užívat bez toho,
abyste se poradil
Kolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka přípravku Zeffix perorální roztok je 20 ml
Trpíte-li poruchou činnosti ledvin, Váš lékař Vám předepíše nižší dávku přípravku Zeffix.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři.

Pokud již užíváte jiný léčivý přípravek obsahující lamivudin k léčbě infekce virem HIV, bude Váš
lékař pokračovat v léčbě vyšší dávkou přípravku lamivudinu v přípravku Zeffix změnu Vaší léčby HIV, nejprve si o této změně promluvte se svým lékařem.

Přípravek Zeffix může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Návod, jak odměřit a užít dávku léku, je spolu s obrázkem na konci této příbalové informace za
bodem 6.

Jestliže jste užilPokud nedopatřením užijete vyšší dávku přípravku Zeffix, informujte o tom svého lékaře nebo
lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice. Je-li to možné, ukažte jim
balení přípravku Zeffix.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li si vzít dávku svého léku, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte
v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku.

Nepřestávejte užívat přípravek Zeffix
Bez porady s lékařem nesmíte ukončit užívání přípravku Zeffix. Riskujete tím zhoršení Vaší hepatitidy
zahrnovat odběry krve ke kontrole zvýšených hladin jaterních enzymů, které mohou ukazovat na
poškození jater.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucími účinky často uváděnými v klinických studiích byly únava, infekce dýchacího ústrojí,
bolest v krku, bolest hlavy, žaludeční obtíže a bolest, pocit na zvracení, zvracení a průjem, zvýšení
jaterních enzymů a enzymů produkovaných ve svalech
Alergické reakce
Tyto reakce jsou vzácné • otok očních víček, obličeje nebo rtů,
• obtíže při polykání nebo dýchání.
→ Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, neprodleně kontaktujte lékaře. Přestaňte
přípravek Zeffix užívat.

Nežádoucí účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobené přípravkem Zeffix:

Velmi častý nežádoucí účinek v krevních testech je:
• zvýšená hladina některých jaterních enzymů nebo poškození jater.

Časté nežádoucí účinky • křeče a bolesti svalů;
• kožní vyrážka nebo „kopřivka“ kdekoli na těle.

Častý nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina enzymu tvořeného ve svalech poškození tělesné tkáně.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • laktátová acidóza
Jiné nežádoucí účinky
Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u velmi malého počtu pacientů, ale přesná četnost není
známa:
• rozpad svalové tkáně;
• zhoršení jaterního onemocnění po ukončení užívání nebo v průběhu užívání přípravku Zeffix,
pokud se virus hepatitidy B stane rezistentním u některých osob vést k úmrtí.

Nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech:
• snížený počet krevních buněk, které se uplatňují při srážení krve
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích
účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Zeffix uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zeffix obsahuje

Léčivou látkou je lamivudinum. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje lamivudinum 5 mg.

Dalšími složkami jsou:
sacharosa, methylparaben dihydrát natrium-citrátu, umělé jahodové aroma, umělé banánové aroma, čištěná voda.

Jak přípravek Zeffix vypadá a co obsahuje toto balení

Zeffix perorální roztok se dodává v kartonové krabičce obsahující lahvičku z polyethylenu bílé barvy
s dětským bezpečnostním uzávěrem. Roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý s jahodově/banánovým
aroma. Lahvička obsahuje 240 ml roztoku lamivudinu perorální aplikátor se stupnicí v ml a adaptér pro aplikátor umožňující jeho nasazení do hrdla lahvičky.

VýrobceGlaxoSmithKline Trading Services Limited 
ᄁ⁒Citywest Business Campus
Dublin 24,
Irsko

GlaxoSmithKline ᄁCitywest Business Campus
Dublin Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 GlaxoSmithKline Tel: + 370

България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359

Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36 Danmark 
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
GlaxoSmithKline Tel: + 356 Deutschland 
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich 
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España 
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33
Portugal 
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com

Hrvatska 
GlaxoSmithKline Tel: + 385
România
GlaxoSmithKline Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 GlaxoSmithKline Tel: + 386
Ísland 
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371

United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Jak odměřit a užít dávku léku



K přesnému odměření své dávky používejte perorální aplikátor, který je součástí dodávaného balení
Plný aplikátor obsahuje 10 ml roztoku.
1. Odstraňte plastový obal z aplikátoru/adaptéru.
2. Sejměte adaptér z aplikátoru.
3. Sejměte dětský bezpečnostní uzávěr 4. Držte lahvičku. Do jejího hrdla zasuňte adaptér 5. Do adaptéru upevněte aplikátor 6. Obraťte lahvičku dnem vzhůru.
7. Vytažením pístu 8. Obraťte lahvičku zpět do polohy hrdlem vzhůru a vyjměte aplikátor z adaptéru.
9. Vložte hrot aplikátoru do úst a nasměrujte ho proti vnitřku tváře. Pomalým stlačením pístu
aplikátor vyprázdněte. Při pomalém stlačení pístu máte dost času na spolknutí roztoku. Netlačte
na píst příliš silně, rychlé vstříknutí roztoku dozadu do hrdla by mohlo vyvolat dávení nebo
dušení.
10. Opakujte kroky 5 až 9 stejným způsobem, dokud neužijete celou dávku. Například, pokud máte
předepsánu dávku 20 ml, budete potřebovat 2 plné aplikátory.
1
1. Po použití vyndejte aplikátor z lahvičky a důkladně umyjte v čisté vodě. Před dalším použitím

jej nechte zcela oschnout. Adaptér ponechte v lahvičce.
12. Lahvičku dobře uzavřete pevným utažením uzávěru.

Perorální roztok znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.