Zeffix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF05.

Mechanismus účinku

Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně
infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B.

Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát který je vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu
v hepatocytech je in vitro 17 až 19 hodin. Lamivudin-trifosfát působí jako substrát HBV-virové
polymerázy.

Inkorporací lamivudin-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní
další tvorba virové DNA.

Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen
slabým inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý
vliv na obsah DNA v savčích buňkách.

V testech zaměřených na možné účinky léčiva na strukturu mitochondrií a na obsah a funkci
mitochondriální DNA neměl lamivudin významné toxické účinky. Lamivudin má velmi nízký
potenciál ke snížení obsahu mitochondriální DNA, neinkorporuje se trvale do mitochondriální DNA
a nepůsobí jako inhibitor mitochondriální DNA-polymerázy gama.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater
Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci
HBV DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší, než byl detekční limit analýzy Genostics hybridizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/ml72 % pacientů[s konvenční analýzou] u 16 až 18 % pacientů≥ 2 body poklesu Knodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]
Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg
sérokonverze v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích, vedla k dalšímu zlepšení přemosťující
fibrózy. Z pacientů s YMDD mutací viru HBV vykázalo 41/82 zánětu a 40/56 přemosťující fibrózy bylo pozorováno u 19/30 pacientů s mutací YMDD. Pět procent s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. Progrese
cirhózy byla pozorována u 4/68 pozorována u pacientů bez mutace.

V rozsáhlé terapeutické studii u asijských pacientů a normalizace ALT na konci pětiletého léčebného období 48 % sérokonverze byla zvýšena u pacientů s elevací hladin ALT; 77 % > 2x ULN sérokonvertovalo. Na konci pěti let měli všichni pacienti hladiny HBV DNA, které nebyly
detekovatelné, nebo nižší než hladiny před léčbou.

Další výsledky studie stavu YMDD mutace shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti po 5 letech podle YMDD stavu
Předmět %
YMDD-mutace HBV YMDD㄀HBeAg sérokonverze

- Všichni pacienti
- Pacienti se základní ALT ≤ 1x ULN- Pacienti se základní ALT > 2x ULN

neměřitelná HBV DNA

- Základní
- Týden negativní
pozitivní < základní
pozitivní > základní

normalizované hodnoty ALT

- Základní
normální
nad normální

- Týden normální
nad normální < základní
nad normální > základní



38 60




92


28 73

46 21 32

72 33 100




100



33 67

50 50 Pacienti označení jako pacienti svšech ročních časových bodech v průběhu pětileté studie.
Horní hranice normálu.
Roztok Abbott Genostics k hybridizačnímu testu Chiron Quantiplex assay Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze
do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 a 9/39 nekroinflamační aktivitu a 2/27
V průběhu HBeAg sérokonverze jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení
lamivudinu obecně neměnné. Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. V dlouhodobých
sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem,
došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. Proto by v průběhu HBeAg
sérokonverze pacienti měli být pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda je udržována sérologická
a klinická odpověď. U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu
podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV
klinické kontroly.

U pacientů sledovaných 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo pozorováno zvýšení ALT
častěji u jedinců léčených lamivudinem proti jedincům léčeným placebem. Srovnání vzestupu ALT po
léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů
léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Poměr pacientů,
u kterých došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký
a podobný jako u pacientů, kteří obdrželi lamivudin nebo placebo.

Tabulka 3: Zvýšení hladin ALT ve dvou placebem kontrolovaných studiích u dospělých.

Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/
pacienti pouze sledovaní*
Patologické výsledky Lamivudin Placebo
ALT ≥ 2x základní hodnota 37/137 ALT ≥ 3x základní hodnota† 29/137 ALT ≥ 2x základní hodnota a absolutní ALT
> 500 IU/l

21/137
8/116 ALT ≥ 2x základní hodnota; a bilirubin > 2x
ULN ≥ základní hodnota

1/137
1/116 * Jeden pacient může reprezentovat jednu nebo více kategorii.
† Porovnatelný se stupněm 3 podle WHO kriterií.
ULN = horní hranice normálních hodnot.
 
Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB
Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako
u pacientů s HBeAg pozitivní CHB, kdy má 71 % pacientů HBV DNA sníženou pod detekční limit,
67 % normalizaci ALT a 38 % zlepšení v HAI po jednom roce léčby. Po ukončení léčby lamivudinem
došlo u většiny pacientů léčby HBeAg negativních pacientů léčby v této studii došlo k normalizaci ALT a nedetekovatelnosti HBV DNA u 30/69 YMDD mutace HBV bylo prokázáno u 14/22 pacientů zhoršení ve srovnání s obdobím před léčbou. U pacientů s mutací bylo u 4/26 prokázáno zlepšení nekroinflamačního skóre a u 8/26 před léčbou. Ani v jedné skupině pacientů nedošlo k progresi cirhózy.

Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu
Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu
jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je u některých
pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA a elevací
ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí příznaků a symptomů hepatitidy a/nebo
zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není
udržovací monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovatelnou HBV DNA v séru po
24. týdnu léčby
Ve dvojitě zaslepené studii u CHB pacientů s YMDD mutací HBV a kompenzovaným jaterním
onemocněním vedlo přidání adefovir-dipivoxylu 10 mg jednou denně k pokračující léčbě lamivudinem 100 mg po
dobu 52 týdnů k střednímu poklesu HBV DNA o 4,6 log10 kopií/ml ve srovnání se středním zvýšením
o 0,3 log10 kopií/ml u pacientů léčených monoterapií lamivudinem. K normalizaci hladin ALT došlo
u 31 % samotným lamivudinem. Parametry virologické suprese se u pacientů léčených kombinovanou léčbou
v pokračovací studii NUC20917 udržely na stejných hodnotách v průběhu druhého roku léčby do
104. týdne léčby. U pacientů docházelo k pokračujícímu zlepšování odpovědi na léčbu, což se
projevilo ve výsledcích virologických a biochemických vyšetření.

V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA bylo
159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období
mediánu téměř 30 měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době
měsíců HBV v porovnání s 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem
nižší než 200 kopií v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou
000 kopií v 1 ml
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebyly provedeny placebem kontrolované studie. Údaje
z nekontrolovaných studií u této populace pacientů, jimž byl lamivudin podáván před transplantací
jater, v jejím průběhu a po ní, prokázaly inhibiční účinek na hladiny HBV DNA v séru a normalizaci
hodnot aminotransferázy. Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo ke snížení
reinfekce HBV, k zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až 100 %.

Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po
52 týdnech léčby vyšší pacientů s CHB
40 pacientů onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do
otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou
denně k terapii lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu
molekul HBV DNA pozorováno zlepšení funkce jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby
během druhého roku léčby stejný do 104. týdne terapie pacientů se zlepšily ukazatele jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody
podávané farmakoterapie.

Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B
a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou snížila léčba lamivudinem významně celkový rozsah progrese onemocnění pro placebo, p=0,001Child-Pugh skóre karcinomu v lamivudinové skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA
progrese onemocnění u jednotlivců s YMDD v lamivudinové skupině byla nižší než progrese
onemocnění ve skupině s placebem sérokonverze se vyskytla u 47 % jednotlivců léčených lamivudinem se stalo HBV DNA negativními zkouška LLOD < 0,7 MEq/ml
Zkušenosti u dětí a dospívajících
Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované
klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi
lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně do maximální denní dávky 100 mgdenně. Tuto dávku je třeba v budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg HBV DNA spolu s detekcí HBeAbvýznamný [po jednom roce 13 % Výskyt YMDD mutace HBV byl stejný jako u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do
45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.