Zahron Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní
biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-
C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že pro cytochrom P450 je rosuvastatin slabým substrátem. Hlavním zúčastněným
izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-
desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem,
lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit
aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného
léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin.
Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je
přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně, jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, hepatální
absorpce rosuvastatinu zahrnuje membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinem se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek
nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělích. Expozice u dětí a
adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice u dospělých
pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské populace
(Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské populace. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky
relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky bělošské a černošské populace.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně
těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu nebo N-desmetyl metabolitu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly
přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u
jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice
rosuvastatinem však nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u
pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny.
U pacientů se SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené
expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně
1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s
genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické
praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní
dávku přípravku Zahron.


Pediatrická populace
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 nebo 6 až 17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice
pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice
dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.