Yollie Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky v séru
- asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je - 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve
formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá
forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát, přičemž oba
vznikají redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.

In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu v séru je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí
při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech užívání. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně těžkou
poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání
s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na
koncentrace draslíku v séru.

Porucha funkce jater
U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% pokles perorální clearance (Cl/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný
pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se
zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti diabetu a
konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl
pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu
mezi ženami japonského a kavkazského etnika.

Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 – 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je

přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Současné požití stravy snížilo
biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco u ostatních nebyly
pozorovány žádné změny.

Distribuce
Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin
(přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoidy vážícího globulinu (CBG).
Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých
hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako
konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je uváděna kolem 5 ml/min/kg.

Ethinylestradiol je in vitro reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a také inhibitorem
mechanismu účinku CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu
jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu
se kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.