Xtandi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována
emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla
absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol-oktanodekanoátu.

Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých
mužských subjektů. Průměrný terminální poločas dávce je 5,8 dne
měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně
v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká minimálních a maximálních hodnot – peak-to-trough – je 1,25hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, přičemž vzniká aktivní metabolit, který je srovnatelně
aktivní jako enzalutamid a cirkuluje přibližně ve stejných plazmatických koncentracích jako
enzalutamid.

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace po podání. Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce
enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp
nebo BCRP. V ustáleném stavu jsou průměrné hodnoty Cmax pro enzalutamid a jeho aktivní
metabolity 16,6 μg/ml
Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl přípravek Xtandi
podáván bez ohledu na jídlo.

Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objem o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní
metabolit mohou překonat hematoencefalickou bariéru.

Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní
metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi
enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky salicylová
Biotransformace
Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-desmethyl
enzalutamid cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethyl enzalutamid metabolizuje na metabolit karboxylové
kyseliny pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na
metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethyl enzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro.

Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný
induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance
Po perorálním podání 14C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 %
je vyloučeno močí a aktivního metabolitu
Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a N-
desmethyl enzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP.

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry
v klinicky relevantních koncentracích: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo OAT1.

Linearita
Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od
proporcionality dávky. V ustáleném stavu Cmin hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly
konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje
časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.


Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou
sérového kreatininu >177 μmol/l farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance
kreatininu hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by
enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní
peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních
metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání
se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních.

Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými
kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou
poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax o 24 %, u subjektů se středně těžkou
poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 9 %, resp. Cmax klesla o 11 % a u subjektů s těžkou
poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax klesla o 41 %. V součtu nevázaného
enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s lehkou poruchou jater zvýšila AUC
o 14 % a Cmax o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax
klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a
Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty.

Rasa
Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly
zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních
rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.

Starší pacienti
Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku
na farmakokinetiku enzalutamidu.