PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xtandi - 40 mg měkké tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xtandi - 40 mg měkké tobolky
Jedna měkká tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna měkká tobolka obsahuje 57,8 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.
Bílé až téměř bílé podlouhlé měkké tobolky inkoustem na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xtandi je indikován k:
• léčbě dospělých mužů s metastatickým hormon senzitivním karcinomem prostaty v kombinaci androgen deprivační léčbou • léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým nemetastatickým kastračně-rezistentním karcinomem
prostaty • léčbě dospělých mužů s metastatickým CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie
klinicky indikována • léčbě dospělých mužů s metastatickým CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo
po léčbě docetaxelem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba enzalutamidem musí být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi
s léčbou karcinomu prostaty.

Dávkování
Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu dávka.

U pacientů, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, je zapotřebí během léčby pokračovat ve
farmakologické kastraci pomocí analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon
Pokud pacient zapomene užít Xtandi v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže
k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den
obvyklou dávkou.


Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥stupeň 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek, má být
přípravek vysazen po dobu jednoho týdne nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší, pak
lze pokračovat se stejnou nebo, pokud je třeba, nižší dávkou
Současné užívání se silnými inhibitory CYP2CPokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže
pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na
80 mg jednou denně. Jestliže dojde k přerušení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, měla
by se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru
CYP2C8
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Czvýšení poločasu enzalutamidu
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky 5.2v konečném stadiu
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace při indikaci, kterou je léčba
dospělých mužů s CRPC a mHSPC.

Způsob podání
Xtandi je určen k perorálnímu podání. Měkké tobolky se nesmí žvýkat, rozpouštět nebo otevírat, ale
musí se polykat celé, zapíjet vodou a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko epileptického záchvatu
Užívání enzalutamidu je spojováno s epileptickým záchvatem v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie Xtandi rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a
dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze.
Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou
rezonancí Xtandi.

Druhé primární malignity
V klinických studiích byly hlášeny druhé primární malignity u pacientů léčených enzalutamidem.
Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených
enzalutamidem a kterých bylo více než u placeba, byly: karcinom močového měchýře
adenokarcinom tlustého střeva přechodných buněk močového měchýře
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud během léčby enzalutamidem
zaznamenají známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky,
například dysurii nebo urgentní močení.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky
Enzalutamid je silný induktor enzymů, a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných
léčivých přípravků stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky,
které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět
úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.

Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je
Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 warfarin nebo acenokumarolNormalised Ratio
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů
nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.

Těžká porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu,
pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává
neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba
k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce
enzymů
Nedávné kardiovaskulární onemocnění
Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris Newyorské kardiologické asociace frakce Xtandi předepisován těmto pacientům.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika
Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a
u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval
Použití s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly
stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.

Hypersenzitivní reakce
Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém
obličeje, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem V souvislosti s podáváním enzalutamidu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce jejich známkách a příznacích mají být pacienti při předepisování přípravku poučeni a ohledně výskytu
kožních reakcí mají být pečlivě sledováni.


Pomocné látky
Xtandi obsahuje 57,8 mg sorbitolu
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu

Inhibitory CYP2CCYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu.
Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax
enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního
metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je
třeba se vyhnout silným inhibitorům pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na
80 mg jednou denně
Inhibitory CYP3ACYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného
inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota
AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota
Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná
úprava dávky.

Induktory CYP2C8 a CYP3APo perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu
aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi
současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků

Indukce enzymů
Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je
očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů
nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení
klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou
být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin
5'-difosfo-glukuronosyltransferáza také některé transportéry, např. multirezistentní protein 2 organických aniontů 1B1
Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a
CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty
AUC midazolamu 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu 0,882
Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo
aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět
úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým

přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater
po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.

Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:

• analgetika • antibiotika • cytostatika • antiepileptika • antipsychotika • antikoagulancia • betablokátory • blokátory kalciových kanálů • srdeční glykosidy • kortikosteroidy • antivirotika proti viru HIV • hypnotika • imunosupresiva • inhibitory protonové pumpy • statiny metabolizované CYP3A4 • léky na onemocnění štítné žlázy
Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy
bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce
mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6,
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických
účinků měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas
rozpadu enzalutamidu měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být
nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.

Substráty CYP1A2 a CYP2CEnzalutamid kofeinu zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % a
Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není
indikována žádná úprava dávky.

Substráty P-gp
In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Ve studii u
pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu P-gp
digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním nejméně 55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denněmírný inhibiční účinek enzalutamidu na P-gp. AUC a Cmax digoxinu se zvýšily o 33 % a 17 %. Léčivé
přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp etexilát, digoxinvyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě.

Substráty BCRP
U pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu proteinu
rezistence karcinomu prsu s ním nezpůsobil enzalutamid v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v expozici rosuvastatinu. AUC

rosuvastatinu se snížila o 14 % a Cmax se zvýšila o 6 %. Při současném podávání substrátu BCRP
společně s přípravkem Xtandi není nutná žádná úprava dávky.

Substráty MRP2, OAT3 a OCTNa základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 organického aniontového transportéru 3 v současné době znám.

Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena
souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA chinidin, disopyramidmoxifloxacin, antipsychotika a další
Vliv jídla na expozice enzalutamidu
Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích
byl Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku Xtandi v těhotenství a tento léčivý
přípravek není určen k použití u žen ve fertilním věku. Jestliže je tento lék užíván těhotnými ženami,
může způsobit poškození u nenarozených dětí nebo případnou ztrátu těhotenství 6.6
Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou enzalutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. V průběhu léčby
enzalutamidem a 3 měsíce po léčbě pacient musí používat kondom, pokud je sexuálně aktivní
s těhotnou ženou. Pokud má pacient pohlavní styk s ženou ve fertilním věku, musí používat kondom
a další formu antikoncepce v průběhu léčby a 3 měsíce po jejím skončení. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu
Těhotenství
Enzalutamid není určen k použití u žen. Enzalutamid je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou
být těhotné
Kojení
Enzalutamid není určen k použití u žen. Není známo, zda je enzalutamid vylučován do lidského
mateřského mléka. Enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka
u potkanů
Fertilita
Studie na zvířatech ukázaly, že enzalutamid měl vliv na reprodukční systém u samců potkanů a psů

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny
psychiatrické a neurologické příhody, včetně epileptického záchvatu poučeni o možném riziku výskytu psychiatrické nebo neurologické příhody při řízení nebo
obsluhování strojů. Nebyly ale provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, zlomeniny a pády.
Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty.

K epileptickému záchvatu došlo u 0,5 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,2 % pacientů léčených
placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.

Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence
výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté < 1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky identifikované v kontrolovaných klinických studiích a po uvedení
na trh

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Nežádoucí účinek a frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté: leukopenie, neutropenie
Není známo
: trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo
: edém tváře, edém jazyka, edém rtů, edém faryngu
Psychiatrické poruchy Časté: úzkost
Méně časté: zrakové halucinace
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, porucha paměti, amnézie, porucha pozornosti,
dysgeuzie, syndrom neklidných nohou
Méně časté: kognitivní porucha, epileptický záchvat–
Není známo
: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Srdeční poruchy Časté: ischemická choroba srdeční‚
Není známo
: prodloužení 4T intervalu Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka, hypertenze
Gastrointestinální poruchy Není známo
: nauzea, zvracení, průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: suchá kůže, svědění
Není známo
: erythema multiforme,vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: zlomeninyÁ
Není známo
: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Časté: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté: astenie, únava
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Velmi časté: pád
Spontánní hlášení po uvedení na trh.

– Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA záchvat, generalizované tonicko-klonické záchvaty, komplexní parciální záchvaty, parciální
záchvaty a status epilepticus. Toto zahrnuje i vzácné případy záchvatu s komplikacemi vedoucími
k úmrtí.


† Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA „jiná ischemická choroba srdeční“ zahrnují následující preferované termíny pozorované nejméně
u dvou pacientů v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: angina pectoris,
ischemická choroba srdeční, infarkty myokardu, akutní infarkt myokardu, akutní koronární
syndrom, nestabilní angina pectoris, ischemie myokardu a arterioskleróza koronární tepny.

‡ Zahrnuje všechny preferované termíny se slovem „zlomenina“ kostí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Epileptický záchvat
V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 24 pacientů z 4 403 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán
u čtyř pacientů se, že dávka je důležitým predikčním faktorem ohledně rizika epileptického záchvatu, jak o tom svědčí
preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. V kontrolovaných klinických studiích byli
vyřazeni pacienti s předchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu.

V jednoramenné studii 9785-CL-0403 u pacientů s predisponujícími faktory z 366 pacientů 9,3 měsíců.

Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh vzniku epileptických záchvatů, není znám, ale
mohl by souviset s údaji ze studií in vitro, které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se
váží na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu.

Ischemická choroba srdeční
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt ischemické choroby
srdeční u 3,9 % pacientů léčených enzalutamidem plus ADT v porovnání s 1,5 % pacientů léčených
placebem plus ADT. Patnáct placebo měli příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Enzalutamid nemá žádné antidotum. V případě předávkování má být léčba enzalutamidem přerušena a
mají být zahájena obecná podpůrná opatření beroucí v úvahu poločas 5,8 dní. U pacientů po
předávkování může být zvýšené riziko epileptických záchvatů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny,
ATC kód: L02BB
Mechanismus účinku
O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibici signálních drah
androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladiny androgenu v séru signální

dráhy androgenních receptorů i nadále podporují progresi onemocnění. Stimulace růstu nádorových
buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokaci do jádra buňky a vazbu na
DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizace androgenních receptorů, který blokuje několik kroků
androgenní signální dráhy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní
receptory a následně inhibuje translokaci aktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení
aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce i v případě nadměrné exprese androgenních
receptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na antiandrogeny. Léčba enzalutamidem
snižuje růst buněk karcinomu prostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresi nádoru.
V preklinických studiích enzalutamidu nebyla prokázána aktivita agonisty androgenního receptoru.

Farmakodynamické účinky
Ve fázi 3 klinické studie docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA
oproti výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávali placebo.

V jiné klinické studii fáze 3 enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi pokles vůči výchozímu stavu
V klinické studii fáze 2 enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi pokles vůči výchozímu stavu20,9 %
V jednoramenné studii léčeni abirateronem výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze byl výsledný poměr pacientů s ≥50%
poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.

V klinické studii MDV3100-09 u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi
bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 %
V klinické studii MDV3100-14 kteří dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi ≥50% pokles vůči výchozímu stavu2,4 %
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 MDV3100-03 onemocnění při androgen deprivační terapii [analog LHRH nebo po bilaterální orchiektomii]. Do
studie PREVAIL byli zařazeni pacienti s metastatickým CRPC, kteří dosud nepodstoupili
chemoterapii, zatímco pacienti s metastatickým CRPC zařazení do studie AFFIRM byli již předtím
léčeni docetaxelem; do studie PROSPER byli zařazeni pacienti s nemetastatickým CRPC. Dále byla
účinnost u pacientů s mHSPC stanovena také v jedné randomizované placebem kontrolované
multicentrické klinické studii fáze 3 [9785-CL-0335 analogem LHRH nebo podstoupili bilaterální orchiektomii.

V rameni s aktivní léčbou byl perorálně podáván přípravek Xtandi v dávce 160 mg denně. Ve čtyřech
klinických studiích v kontrolním rameni a pacienti měli povoleno, ale nevyžadovalo se, aby užívali prednison povolená denní dávka byla 10 mg prednisonu nebo ekvivalent

Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech
čtyřech studiích doporučeno, aby pacienti pokračovali ve studijní léčbě, dokud nebudou splněna kritéria
pro vysazení, jak je dále pro každou studii uvedeno.

Studie 9785-CL-0335 Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientů s metastatickým HSPC, kteří byli randomizováni
1:1 k užívání léčby enzalutamidem plus ADT nebo placebem plus ADT LHRH nebo bilaterální orchiektomie574
Zařazeni byli pacienti s metastatickým karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním
scintigrafickým vyšetřením kostí vyšetření CT nebo MRI omezeno na regionální pánevní mízní uzliny, nebyli zařazeni. Pacienti mohli dostat až 6 cyklů léčby
docetaxelem s poslední dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčby a bez důkazu progrese
onemocnění během léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučeni byli pacienti se známou
metastázou v mozku nebo s podezřením na ni nebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo
s anamnézou epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohl vyvolat epileptický
záchvat.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyváženy.
Medián věku při randomizaci byl 70 let u obou léčených skupin. Většina pacientů z celkové populace
byli běloši Východní kooperativní onkologické skupiny u 22 % pacientů. Pacienti byli stratifikovaní podle nízkého vs vysokého objemu onemocnění a podle
předchozí léčby rakoviny prostaty docetaxelem. Třicet sedm procent pacientů mělo nízký objem
onemocnění a 63 % pacientů mělo vysoký objem onemocnění. Osmdesát dva procent pacientů předtím
nedostalo léčbu docetaxelem, 2 % dostalo 1–5 cyklů a 16 % dostalo 6 předchozích cyklů. Souběžná
léčba docetaxelem nebyla dovolena.

Přežití bez radiografické progrese primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního
průkazu radiografické progrese onemocnění nebo do úmrtí randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii
Enzalutamid prokázal statisticky významné 61% snížení rizika výskytu rPFS příhody ve srovnání s
placebem [HR = 0,39 pozorovány u pacientů s vysokým nebo nízkým objemem onemocnění a u pacientů s předchozí léčbou
docetaxelem nebo bez ní. Medián doby do výskytu rPFS příhody nebyl dosažen v rameni léčeném
enzalutamidem a v rameni léčeném placebem byl 19,0 měsíců
Tabulka č. 2: Shrnutí účinnosti u pacientů léčených enzalutamidem nebo placebem ve studii
ARCHES
Enzalutamid plus ADT
Placebo plus ADT
Přežití bez radiografické progrese
Počet událostí Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota2 p < 0,NR = nedosaženo.
1. Vypočítáno s použitím Brookmeyerovy a Crowleyovy metody.

2. Stratifikováno podle objemu onemocnění


Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky rPFS ve studii ARCHES Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti posuzované ve studii zahrnovaly dobu do progrese
PSA, dobu do zahájení nové antineoplastické terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA 0,2 μg/Lvýznamná zlepšení u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem byla prokázána
u všech těchto sekundárních cílových parametrů.

Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti hodnoceným v této studii bylo celkové
přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při
zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině
randomizované pro podání enzalutamidu oproti skupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, CI: 0,53; 0,81Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce



Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii ARCHES intent-to-treat
Studie MDV3100-14
Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientů s asymptomatickým, vysoce rizikovým
nemetastatickým CRPC, kteří pokračovali s androgen-deprivační terapií analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomiezdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤10 měsíců, PSA ≥ 2 ng/ml a potvrzení nemetastatického
onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením
Zařazení pacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání a pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu záchvatu bylo povoleno. Byli
vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou záchvatu nebo s onemocněním, které by je mohlo
k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupili určitou léčbu karcinomu prostaty chemoterapii, léčbu ketokonazolem, abirateron-acetátem, aminoglutethimidem a/nebo
enzalutamidem
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně
specifického antigenu cílených léků Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi
léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 74 let v rameni s enzalutamidem
a 73 let v rameni s placebem. Většina pacientů a 2 % černochů. 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG 1.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz randomizace do radiografické progrese či úmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu
radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundární cílové parametry hodnocené
ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové antineoplastické terapie celkové přežití chemoterapie a přežití bez chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky
Enzalutamid prokázal statisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo
úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 36,6 měsíce v rameni s placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem
specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT Měsíce
Léčba Enzalutamid
Placebo
Počet subjektů
Přežití

Stratifikovaný log-rank test: 00001 Poměr rizik Pacienti v riziku Enzalutamid
Placebo

oblasti cílených léků
Tabulka 3: Souhrn výsledků účinnosti ve studii PROSPER Enzalutamid
n = Placebo
n = Primární cílový parametr
Přežití bez metastázy
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti
Celkové přežitíPočet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Doba do progrese PSA
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,NR = nedosaženo.
1. Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.
2. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle doby zdvojnásobení PSA a dřívějšího nebo souběžného užívání na
kostní tkáň cílených léků. Poměr rizik v porovnání s placebem <1 favorizuje enzalutamid.
3. p-hodnota je odvozena ze stratifikovaného log-rank testu podle doby zdvojnásobení PSA
4. Na základě předem specifikované interim analýzy dat s cutoff k 15.10.



Obrázek 3: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez metastázy ve studii PROSPER intent-to-treatPři závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo
statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě
enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí
o 26,6 % [poměr rizik doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem.
Třicet tři procent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčených placebem obdrželo
alespoň jednu následnou antineoplastickou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.


Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii PROSPER to-treat
Enzalutamid prokázal statisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání
s placebem [poměr rizik PSA byl 37,2 měsíce 4,0

Enzalutamid prokázal statisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové antineoplastické
terapie v porovnání s placebem [poměr rizik doby do prvního užití nové antineoplastické terapie byl 39,6 měsíců s enzalutamidem oproti 17,7 měsíců


















Obrázek 5: Kaplanovy-Meierovy křivky doby do prvního užití nové antineoplastické terapie ve
studii PROSPER

Studie MDV3100-09 chemoterapie
Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetastatickým nebo metastatickým CRPC, kteří
měli serologickou nebo radiografickou progresi onemocnění navzdory primární androgen-deprivační
terapii, kteří byli randomizováni k podávání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně
bylo přežití bez progrese objektivního potvrzení radiografické progrese, progrese PSA nebo úmrtí během studie. Medián PFS
byl 19,4 měsíce 5,6; 8,1benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS byl pozorován u všech předem specifikovaných
podskupin pacientů. U nemetastatické podskupiny léčených enzalutamidem a 49 z 69 68 případůve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem


Obrázek 6: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE to-treat
Studie 9785-CL-0222
Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metastatickým CRPC dříve neléčených
ani chemoterapií ani antiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce
160 mg jednou denně Medián PFS byl 15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na
bikalutamidu [HR = 0,44 jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení,
výskyt skeletální příhody, zahájení nové antineoplastické léčby nebo úmrtí z jakékoli příčiny,
podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS byl pozorován napříč všemi předem
specifikovanými podskupinami pacientů.

Studie MDV3100-03
Celkem bylo 1717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali
chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg
jednou denně s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání I nebo IIpovoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo onemocněním,
které by mohlo k epileptickému záchvatu predisponovat, a pacienti se středně silnou nebo silnou
bolestí způsobenou karcinomem prostaty. Studijní léčba pokračovala do progrese onemocnění
podávání buď cytotoxické chemoterapie, nebo jiného hodnoceného přípravku, nebo do nepřijatelné
toxicity.

Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi
léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let bělochů, 10 % Asiatů, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1. Výchozí hodnocení
bolesti bylo 0-1 je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti bolest za posledních 24 hodin na stupnici od 0 do 10studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy a/nebo játra

Společné primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití a přežití bez radiografické
progrese parametrů se rovněž hodnotil přínos léčby prostřednictvím doby do zahájení cytotoxické
chemoterapie, nejlepší celkové léčebné odpovědi v měkkých tkáních, doby do první kostní příhody,
PSA odpovědi celkového skóre dle FACT-P.

Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují
kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů tkáních
V předem specifikované průběžné analýze celkového přežití, kde bylo zaznamenáno 540 úmrtí, bylo
prokázáno při léčbě enzalutamidem statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání
s léčbou placebem se snížením rizika úmrtí o 29,4 % [HR = 0,706, Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo zaznamenáno 784 úmrtí. Výsledky této
analýzy byly shodné s výsledky průběžné analýzy 52 % pacientů léčených enzalutamidem a 81 % pacientů léčených placebem následnou terapii pro
metastatický CRPC, která může prodloužit celkové přežití.

Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného
zvýšení celkového přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem
[HR = 0,835, na enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve
srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.

Tabulka 4: Celkové přežití pacientů léčených enzalutamidem či placebem ve studii PREVAIL


Enzalutamid
Placebo
Plánovaná interim analýza
Počet úmrtí Medián přežití, měsíce p-hodnota1 p 0, PomČr rizik Aktualizovaná analýza přežití
Počet ~mrtí Medián přežití, mČsíce p-hodnota1 p 0, PomČr rizik Analýza přežití po 5 letech
Počet ~mrtí Medián přežití, mČsíce p-hodnota1 p 0, PomČr rizik NR - nedosaženo
1. p hodnota odvozena z nestratifikovaného log-rank testu
2. PomČr rizik je odvozen z nestratifikovaného proporcionálního modelu rizik. PomČr rizik favorizuje enzalutamid.



Obrázek 7: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití na základě pětileté analýzy přežití ve
studii PREVAIL

Obrázek 8: Pětiletá analýza celkového přežití v jednotlivých podskupinách: poměr rizik a 95%
interval spolehlivosti ve studii PREVAIL
V předem specifikované analýze rPFS byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými
skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 0,23léčených placebem mělo příhodu. Mediánu rPFS nebylo dosaženo skupině léčené enzalutamidem, ve skupině léčené placebem 3,9 měsíců v rámci všech předem specifikovaných podskupin pacientů stavu dle ECOG, výchozího PSA a LDH, Gleasonova skóre při diagnóze a přítomnosti viscerálního
onemocnění při screeninguprogrese zkoušejícím lékařem prokázala statisticky významné zlepšení mezi léčebnými skupinami
s 69,3% snížením rizika radiografické progrese či úmrtí [HR = 0,31 Medián rPFS byl 19,7 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,4 měsíců ve skupině s placebem.



V době primární analýzy bylo randomizováno 1633 pacientů.

Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese ve studii PREVAIL

Kromě společných primárních cílových parametrů účinnosti byla rovněž prokázána statisticky
významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.

Střední doba do zahájení cytotoxické chemoterapie byla 28,0 měsíců u pacientů užívajících
enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35
Podíl pacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním při vstupu do studie, kteří měli
objektivní léčebnou odpověď v měkkých tkáních, byl 58,8 % s 5,0 % v měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl [53,9 % p <0,0001]. Kompletní léčebné odpovědi byly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem
v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědi na léčbu byly hlášeny u 39,1 %
pacientů léčených enzalutamidem versus 3,9 % pacientů léčených placebem.

Enzalutamid významně snížil riziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 0,84kostech pro karcinom prostaty, patologická fraktura, komprese míchy nebo změna antineoplastické
terapie pro léčbu kostní bolesti. Analýza zahrnovala 587 skeletálních příhod, z nichž 389 příhod
patologickou frakturu, 45 příhod 22 příhod
U pacientů léčených enzalutamidem byl prokázán významně vyšší celkový výskyt odpovědi PSA
78,0 % versus 3,5 %
Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl 11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a
2,8 měsíců pro pacienty, kteří užívali placebo [HR=0,17,

Při léčbě enzalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení celkového skóre FACT-P o 37,5 %
v porovnání s placebem skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.

Studie CRPC2
Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metastatickým CRPC, kteří dostávali docetaxel,
užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem
kontrolované, multicentrické klinické studii fáze 3. Celkem 1199 pacientů bylo randomizováno
v poměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně placeba jednou denně prednison randomizovaní do jakékoli z těchto skupin pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění
systémové antineoplastické léčby, nepřijatelné toxicity, nebo odstoupení ze studie.

Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly mezi léčenými
skupinami vyrovnané. Medián věku byl 69 let bělochů, 4 % černochů, 1 % Asiatů a 2 % ostatních. Hodnocení účinnosti podle ECOG skóre činilo
– 1 u 91,5 % pacientů a 2 u 8,5 % pacientů; 28 % mělo střední skóre bolesti pomocí stručných
dotazníků bolesti předchozích 24 hodin počítaná po dobu sedm dní před randomizacímetastázy do kostí a 23 % mělo viscerální metastázy do plic a/nebo do jater. Při vstupu do studie mělo
41 % randomizovaných pacientů pouze PSA progresi, zatímco 59 % pacientů mělo radiografickou
progresi. Padesát jedno procento
Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se zdravotními potížemi, které je mohly predisponovat
k epileptickým záchvatům snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacienti s klinicky významným
kardiovaskulárním onemocněním, jako je nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt
myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdce funkční třídy III nebo IV podle Newyorské
kardiologické asociace nebo AV blok
Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou
převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem obr. 10 a 11
Tabulka 5: Celkové přežití pacientů léčených buď enzalutamidem, nebo placebem ve studii
AFFIRM
Enzalutamid Úmrtí Medián přežití p hodnota1 p <0,0001
Poměr rizik NR = nedosaženo.
1. p hodnota je odvozena od log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre výkonnosti 22. Poměr rizik je odvozen od stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik






Obrázek 10: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii AFFIRM intent-to-treat

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form
PSA: Prostate Specific Antigen

Obrázek 11: Celkové přežití podle podskupin ve studii AFFIRM – poměr rizik a 95% interval
spolehlivosti

Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry
byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování.


Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.pro měkké tkáně a výskytu 2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů
léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,40 0,47645 zdokumentovaných případů progrese, z nichž 303 tkáně, 268 do měkké tkáně i kostních lézí.

Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených
enzalutamidem a 1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo progrese PSA činila 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří
dostávali placebo [HR = 0,25 Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a
13,3 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,69 Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí,
komprese míchy nebo změna protinádorové terapie k léčbě bolesti kostí. Analýza zahrnovala
448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod komprese míchy, 47 příhod v protinádorové terapii k léčbě bolesti kostí a 7 příhod
Studie 9785-CL-0410
Jednoramenná studie s 214 pacienty s progredujícím metastatickým CRPC, kteří po léčbě abirateron-
acetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávali enzalutamid denně8,1 měsíce pokles vůči výchozí hodnotěchemoterapii, byl medián rPFS 7,9 měsíců 13,9; 34,9CI: 5,7; 8,3
Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná,
důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohl ani identifikovat pacienty,
kteří mohou pravděpodobně profitovat, ani pořadí, v kterém by měly být enzalutamid a abirateron
optimálně podávány.

Starší pacienti
Z 4 403 pacientů v kontrolovaných klinických studiích, kteří dostávali enzalutamid, bylo
451 pacientů U těchto starších pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti ve srovnání
s mladšími pacienty.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s enzalutamidem u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty u pediatrické populace viz bod 4.25.2 Farmakokinetické vlastnosti
Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována
emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla
absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol-oktanodekanoátu.

Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých
mužských subjektů. Průměrný terminální poločas dávce je 5,8 dne
měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně
v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká minimálních a maximálních hodnot – peak-to-trough – je 1,25hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, přičemž vzniká aktivní metabolit, který je srovnatelně
aktivní jako enzalutamid a cirkuluje přibližně ve stejných plazmatických koncentracích jako
enzalutamid.

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace po podání. Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce
enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp
nebo BCRP. V ustáleném stavu jsou průměrné hodnoty Cmax pro enzalutamid a jeho aktivní
metabolity 16,6 μg/ml
Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl přípravek Xtandi
podáván bez ohledu na jídlo.

Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objem o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní
metabolit mohou překonat hematoencefalickou bariéru.

Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní
metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi
enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky salicylová
Biotransformace
Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-desmethyl
enzalutamid cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethyl enzalutamid metabolizuje na metabolit karboxylové
kyseliny pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na
metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethyl enzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro.

Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný
induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance
Po perorálním podání 14C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 %
je vyloučeno močí a aktivního metabolitu
Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a N-
desmethyl enzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP.

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry
v klinicky relevantních koncentracích: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo OAT1.

Linearita
Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od
proporcionality dávky. V ustáleném stavu Cmin hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly
konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje
časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.


Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou
sérového kreatininu >177 μmol/l farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance
kreatininu hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by
enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní
peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních
metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání
se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních.

Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými
kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou
poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax o 24 %, u subjektů se středně těžkou
poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 9 %, resp. Cmax klesla o 11 % a u subjektů s těžkou
poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax klesla o 41 %. V součtu nevázaného
enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s lehkou poruchou jater zvýšila AUC
o 14 % a Cmax o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax
klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a
Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty.

Rasa
Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly
zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních
rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.

Starší pacienti
Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku
na farmakokinetiku enzalutamidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Léčba enzalutamidem u březích myší vedla ke zvýšené incidenci úmrtí embryí a plodů a k externím a
skeletálním změnám. Studie fertility s enzalutamidem nebyly provedeny, ale ve studiích u potkanů hypertrofie/hyperplazie reprodukčních orgánů, v souladu s farmakologickou aktivitou enzalutamidu.
Při studiích u myší s enzalutamidem pozorovány změny u reprodukčních orgánů, a to pokles hmotnosti orgánů s atrofií
prostaty a nadvarlete. Hypertrofie Leydingových buněk a/nebo hyperplazie byly pozorovány u myší
hypofýzy a atrofii semenných váčků u potkanů a testikulární hypospermii a degeneraci semenných
tubulů u psů. Rozdíly mezi pohlavími byly zaznamenány u prsních žláz potkanů lobulární hyperplazie u samics farmakologickou aktivitou enzalutamidu a k jejich odeznění nebo částečné úpravě došlo po
8týdenním období zotavení. Ani u jednoho z těchto druhů zvířat nebyly žádné další významné změny
v klinické patologii nebo histopatologii v jakémkoliv dalším orgánovém systému, včetně jater.


Studie u březích potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity přestupují do plodu. Po
perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu potkanům ve 14. dni březosti v dávce
30 mg/kg dosažena za 4 hodiny po podání a byla nižší než v plazmě matky s poměrem koncentrací tkáň/plazma
0,27. Radioaktivita u plodu se snížila na 0,08násobek maximální koncentrace za 72 hodin po podání.

Studie u laktujících potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do
mateřského mléka u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu
laktujícím potkanům v dávce 30 mg/kg maximální radioaktivita v mateřském mléce dosažena za 4 hodiny po podání a byla 3,54krát vyšší než
v plazmě. Výsledky studie také ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou transferovány do
tkání mláďat potkanů mateřským mlékem a následně eliminovány.

Enzalutamid nebyl genotoxický ve standardním souboru testů in vitro a in vivo. V 6měsíční studii
u transgenních myší rasH2 neprokázal enzalutamid kancerogenní potenciál nálezůexpozici podobnou klinické expozici 160 mg denně.

Každodenní podávání enzalutamidu potkanům po dobu dvou let vedlo ke zvýšenému výskytu
neoplastických nálezů. Mezi ně patřil benigní thymom, fibroadenom v mléčných žlázách, benigní
nádory z Leydigových buněk ve varlatech a uroteliální papilom a karcinom močového měchýře
u samců; benigní nádor z granulózových buněk ve vaječnících u samic a adenom v pars distalis
hypofýzy u obou pohlaví. Nelze vyloučit možnost vzniku thymomu, adenomu hypofýzy,
fibroadenomu mléčné žlázy, a ani uroteliálního papilomu a karcinomu močového měchýře pro
člověka.


Enzalutamid nebyl fototoxický in vitro.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
glyceromakrogol-oktanodekanoáty
butylhydroxyanisol butylhydroxytoluen
Tobolka
želatina
tekutý částečně dehydratovaný sorbitol
glycerol
oxid titaničitý čištěná voda

Černý inkoust
černý oxid železitý poly
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 28 měkkých tobolek. Jedna krabička
obsahuje 4 pouzdra
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby než pacient a jeho pečovatelé. Na základě jeho
mechanismu účinku a embryofetální toxicity pozorované u myší může přípravek Xtandi poškodit
vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s poškozenými
nebo otevřenými tobolkami s přípravkem Xtandi bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 Předklinické
údaje vztahující se k bezpečnosti.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června Datum posledního prodloužení registrace: 8. února
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.





1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xtandi - 40 mg potahované tablety
Xtandi - 80 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xtandi - 40 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.

Xtandi - 80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Xtandi - 40 mg potahované tablety
Žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 40.

Xtandi - 80 mg potahované tablety
Žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 80.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xtandi je indikován k:
• léčbě dospělých mužů s metastatickým hormon senzitivním karcinomem prostaty v kombinaci androgen deprivační léčbou • léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým nemetastatickým kastračně-rezistentním karcinomem
prostaty • léčbě dospělých mužů s metastatickým CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie
klinicky indikována • léčbě dospělých mužů s metastatickým CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po
léčbě docetaxelem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba enzalutamidem musí být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi
s léčbou karcinomu prostaty.

Dávkování
Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu tablety
U pacientů, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, je zapotřebí během léčby pokračovat ve
farmakologické kastraci pomocí analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon

Pokud pacient zapomene užít Xtandi v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže
k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den
obvyklou dávkou.

Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥ stupeň 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek má být
přípravek vysazen po dobu jednoho týdne nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší, pak
lze pokračovat se stejnou nebo pokud je třeba nižší dávkou
Současné užívání se silnými inhibitory CYP2CPokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže
pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na
80 mg jednou denně. Jestliže dojde k přerušení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, měla
by se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru
CYP2C8
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Czvýšení poločasu enzalutamidu
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky 5.2v konečném stadiu
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace při indikaci, kterou je léčba
dospělých mužů s CRPC a mHSPC.

Způsob podání
Xtandi je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se nesmí dělit, drtit nebo žvýkat, ale musí se
polykat celé, zapíjet vodou a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko epileptického záchvatu
Užívání enzalutamidu je spojováno s epileptickým záchvatem v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie Xtandi rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a
dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze.
Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou
rezonancí Xtandi.

Druhé primární malignity

V klinických studiích byly hlášeny druhé primární malignity u pacientů léčených enzalutamidem.
Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených
enzalutamidem a kterých bylo více než u placeba, byly: rakovina močového měchýře adenokarcinom tlustého střeva přechodných buněk močového měchýře
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud během léčby enzalutamidem
zaznamenají známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky,
například dysurii nebo urgentní močení.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky
Enzalutamid je silný induktor enzymů a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných
léčivých přípravků stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky,
které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět
úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.

Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je
Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 warfarin nebo acenokumarolNormalised Ratio
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů
nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.

Těžká porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu,
pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává
neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba
k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce
enzymů
Nedávné kardiovaskulární onemocnění
Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris Newyorské kardiologické asociace frakce Xtandi předepisován těmto pacientům.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika
Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a
u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval
Použití s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly
stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.

Hypersenzitivní reakce
Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém
tváře, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem V souvislosti s podáváním enzalutamidu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce
Pacienti mají být při předepisování léku poučeni o projevech a příznacích a mají být pečlivě sledováni
ohledně výskytu kožních reakcí.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu

Inhibitory CYP2CCYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu.
Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax
enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního
metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je
třeba se vyhnout silným inhibitorům Pokud pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu
snížena na 80 mg jednou denně
Inhibitory CYP3ACYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného
inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota
AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota
Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná
úprava dávky.

Induktory CYP2C8 a CYP3APo perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu
aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi
současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků

Indukce enzymů
Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je
očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů
nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení
klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou
být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin
5'-difosfo-glukuronosyltransferáza také některé transportéry, např. multirezistentní protein 2 organických aniontů 1B1
Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a
CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty
AUC midazolamu 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu 0,882

Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo
aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět
úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým
přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater
po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.

Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:

• analgetika • antibiotika • cytostatika • antiepileptika • antipsychotika • bet ablokátory • antikoagulancia • blokátory kalciových kanálů • srdeční glykosidy • kortikosteroidy • antivirotika proti viru HIV • hypnotika • imunosupresiva • inhibitory protonové pumpy • statiny metabolizované CYP3A4 • léky na onemocnění štítné žlázy
Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy
bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce
mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6,
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických
účinků měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas
rozpadu enzalutamidu měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být
nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.

Substráty CYP1A2 a CYP2CEnzalutamid kofeinu zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 %
a Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není
indikována žádná úprava dávky.


Substráty P-gp
In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Ve studii u
pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu P-gp
digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním nejméně 55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denněmírný inhibiční účinek enzalutamidu na P-gp. AUC a Cmax digoxinu se zvýšily o 33 % a 17 %. Léčivé
přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp etexilát, digoxinvyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě.

Substráty BCRP
U pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu proteinu
rezistence karcinomu prsu s ním enzalutamid nezpůsobil v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v expozici rosuvastatinu. AUC
rosuvastatinu se snížila o 14 % a Cmax se zvýšila o 6 %. Při současném podávání substrátu BCRP
společně s přípravkem Xtandi není nutná žádná úprava dávky.

Substráty MRP2, OAT3 a OCTNa základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 organického aniontového transportéru 3 v současné době znám.

Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena
souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA chinidin, disopyramidmoxifloxacin, antipsychotika a další
Vliv jídla na expozice enzalutamidu
Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích
byl Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku Xtandi v těhotenství a tento léčivý
přípravek není určen k použití u žen ve fertilním věku. Jestliže je tento lék užíván těhotnými ženami,
může způsobit poškození u nenarozených dětí nebo případnou ztrátu těhotenství 6.6
Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou enzalutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. V průběhu léčby
enzalutamidem a 3 měsíce po léčbě pacient musí používat kondom, pokud je sexuálně aktivní
s těhotnou ženou. Pokud má pacient pohlavní styk s ženou ve fertilním věku, musí používat kondom
a další formu antikoncepce v průběhu léčby a 3 měsíce po jejím skončení. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu
Těhotenství
Enzalutamid není určen k použití u žen. Enzalutamid je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou
být těhotné
Kojení

Enzalutamid není určen k použití u žen. Není známo, zda je enzalutamid vylučován do lidského
mateřského mléka. Enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka
u potkanů
Fertilita
Studie na zvířatech ukázaly, že enzalutamid měl vliv na reprodukční systém u samců potkanů a psů

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny
psychiatrické a neurologické příhody včetně epileptického záchvatu poučeni o možném riziku výskytu psychiatrické nebo neurologické příhody při řízení nebo
obsluhování strojů. Nebyly ale provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, zlomeniny a pády.
Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty.

K epileptickému záchvatu došlo u 0,4 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,2 % pacientů léčených
placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.

Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence
výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté < 1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky identifikované v kontrolovaných klinických studiích a po uvedení
na trh

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Nežádoucí účinek a frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté: leukopenie, neutropenie
Není známo
: trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo
: edém tváře, edém jazyka, edém rtů, edém faryngu
Psychiatrické poruchy Časté: úzkost
Méně časté: zrakové halucinace
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, porucha paměti, amnézie, porucha
pozornosti, dysgeuzie, syndrom neklidných nohou
Méně časté: kognitivní porucha, epileptický záchvat–
Není známo
: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Srdeční poruchy Časté: ischemická choroba srdeční‚
Není známo
: prodloužení 4T intervalu Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka, hypertenze
Gastrointestinální poruchy Není známo
: nauzea, zvracení, průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: suchá kůže, svědění
Není známo
: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: zlomeninyÁ
Není známo
: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest
zad
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Časté: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté: astenie, únava
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Velmi časté: pád
Spontánní hlášení po uvedení na trh.

– Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA záchvat, generalizované tonicko-klonické záchvaty, komplexní parciální záchvaty, parciální
záchvaty a status epilepticus. Toto zahrnuje i vzácné případy záchvatu s komplikacemi vedoucími
k úmrtí.

‚ Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA Äjiná ischemická choroba srdeční³ zahrnují následující preferované termíny pozorované nejméně
u dvou pacientů v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: angina pectoris,
ischemická choroba srdeční, infarkty myokardu, akutní infarkt myokardu, akutní koronární
syndrom, nestabilní angina pectoris, ischemie myokardu a arterioskleryza koronární tepny.

Á Zahrnuje všechny preferované termíny se slovem Äzlomenina³ kostí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Epileptický záchvat
V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 24 pacientů z 4 403 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán
u čtyř pacientů Zdá se, že dávka je důležitým predikčním faktorem ohledně rizika epileptického záchvatu, jak o tom
svědčí preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. V kontrolovaných klinických studiích byli
vyřazeni pacienti s předchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu.


V jednoramenné studii 9785-CL-0403 u pacientů s predisponujícími faktory z 366 pacientů 9,3 měsíců.

Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh vzniku epileptických záchvatů, není znám, ale
mohl by souviset s údaji ze studií in vitro, které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se
váží na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu.

Ischemická choroba srdeční
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt ischemické choroby
srdeční u 3,9 % pacientů léčených enzalutamidem plus ADT v porovnání s 1,5 % pacientů léčených
placebem plus ADT. Patnáct placebo měli příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Enzalutamid nemá žádné antidotum. V případě předávkování má být léčba enzalutamidem přerušena a
mají být zahájena obecná podpůrná opatření beroucí v úvahu poločas 5,8 dní. U pacientů po
předávkování může být zvýšené riziko epileptických záchvatů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny,
ATC kód: L02BB04.

Mechanismus účinku
O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibici signálních drah
androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladiny androgenu v séru signální
dráhy androgenních receptorů i nadále podporují progresi onemocnění. Stimulace růstu nádorových
buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokaci do jádra buňky a vazbu na
DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizace androgenních receptorů, který blokuje několik kroků
androgenní signální dráhy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní
receptory a následně inhibuje translokaci aktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení
aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce i v případě nadměrné exprese androgenních
receptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na antiandrogeny. Léčba enzalutamidem
snižuje růst buněk karcinomu prostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresi nádoru.
V preklinických studiích enzalutamidu nebyla prokázána aktivita agonisty androgenního receptoru.

Farmakodynamické účinky
Ve fázi 3 klinické studie docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA
oproti výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávali placebo.

V jiné klinické studii fáze 3 enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi
pokles vůči výchozímu stavu
V klinické studii fáze 2 enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi pokles vůči výchozímu stavu20,9 %
V jednoramenné studii léčeni abirateronem výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze byl výsledný poměr pacientů s ≥50%
poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.

V klinické studii MDV3100-09 u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi
bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 %
V klinické studii MDV3100-14 kteří dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi ≥50% pokles vůči výchozímu stavu2,4 %
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 MDV3100–03 onemocnění při androgen deprivační terapii [analog LHRH nebo po bilaterální orchiektomii]. Do
studie PREVAIL byli zařazeni pacienti s metastatickým CRPC, kteří dosud nepodstoupili
chemoterapii, zatímco pacienti s metastatickým CRPC zařazení do studie AFFIRM již předtím byli
léčeni docetaxelem, do studie PROSPER byli zařazeni pacienti s nemetastatickým CRPC. Dále byla
účinnost u pacientů s mHSPC stanovena také v jedné randomizované placebem kontrolované
multicentrické klinické studii fáze 3 [9785-CL-0335 analogem LHRH nebo podstoupili bilaterální orchiektomii.

V rameni s aktivní léčbou byl perorálně podáván přípravek Xtandi v dávce 160 mg denně. Ve čtyřech
klinických studiích v kontrolním rameni a pacienti měli povoleno, ale nevyžadovalo se, aby užívali prednison povolená denní dávka byla 10 mg prednisonu nebo ekvivalent
Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech
čtyřech studiích doporučeno, aby pacienti pokračovali ve studijní léčbě, dokud nebudou splněna
kritéria pro vysazení, jak je dále pro každou studii uvedeno.

Studie 9785-CL-0335 Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientů s metastatickým HSPC, kteří byli randomizováni
1:1 k užívání léčby enzalutamidem plus ADT nebo placebem plus ADT LHRH nebo bilaterální orchiektomie574
Zařazeni byli pacienti s metastatickým karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním
scintigrafickým vyšetřením kostí MRI pánevní mízní uzliny, nebyli zařazeni. Pacienti mohli dostat až 6 cyklů léčby docetaxelem s poslední
dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčby a bez důkazu progrese onemocnění během
léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučeni byli pacienti se známou metastázou v mozku

nebo s podezřením na ni nebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo s anamnézou
epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohl vyvolat epileptický záchvat.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyváženy.
Medián věku při randomizaci byl 70 let u obou léčených skupin. Většina pacientů z celkové populace
byli běloši Východní kooperativní onkologické skupiny u 22 % pacientů. Pacienti byli stratifikovaní podle nízkého vs vysokého objemu onemocnění a podle
předchozí léčby rakoviny prostaty docetaxelem. Třicet sedm procent pacientů mělo nízký objem
onemocnění a 63 % pacientů mělo vysoký objem onemocnění. Osmdesát dva procent pacientů předtím
nedostalo léčbu docetaxelem, 2 % dostalo 1–5 cyklů a 16 % dostalo 6 předchozích cyklů. Souběžná
léčba docetaxelem nebyla dovolena.

Přežití bez radiografické progrese primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního
průkazu radiografické progrese onemocnění nebo do úmrtí randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii
Enzalutamid prokázal statisticky významné 61% snížení rizika výskytu rPFS příhody ve srovnání s
placebem [HR = 0,39 pozorovány u pacientů s vysokým nebo nízkým objemem onemocnění a u pacientů s předchozí léčbou
docetaxelem nebo bez ní. Medián doby do výskytu rPFS příhody nebyl dosažen v rameni léčeném
enzalutamidem a v rameni léčeném placebem byl 19,0 měsíců
Tabulka č. 2: Shrnutí účinnosti u pacientů léčených enzalutamidem nebo placebem ve studii
ARCHES
Enzalutamid plus ADT
Placebo plus ADT
Přežití bez radiografické progrese
Počet událostí Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota2 p < 0,NR = nedosaženo.
1. Vypočítáno s použitím Brookmeyerovy a Crowleyovy metody.
2. Stratifikováno podle objemu onemocnění



Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky rPFS ve studii ARCHES Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti posuzované ve studii zahrnovaly dobu do progrese
PSA, dobu do zahájení nové antineoplastické terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA < 0,2 μg/Lvýznamná zlepšení u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem byla prokázána
u všech těchto sekundárních cílových parametrů.

Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti hodnoceným v této studii bylo celkové
přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při
zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině
randomizované pro podání enzalutamidu oproti skupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, CI: 0,53; 0,81Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce


Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii ARCHES intent-to-treat
Měsíce
Léčba Enzalutamid
Placebo
Počet subjektů
Přežití

Stratikovaný log-ranktTest: 0001 Poměr rizik Pacienti v riziku Enzalutamid
Placebo

Studie MDV3100-14
Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientů s asymptomatickým, vysoce rizikovým
nemetastatickým CRPC, kteří pokračovali s androgen-deprivační terapií analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomiezdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤10 měsíců, PSA ≥ 2 ng/ml a potvrzení nemetastatického
onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením
Zařazení pacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu záchvatu bylo povoleno. Byli
vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou záchvatu nebo s onemocněním, které by je mohlo
k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupili určitou léčbu karcinomu prostaty chemoterapii, léčbu ketokonazolem, abirateron-acetátem, aminoglutethimidem a/nebo
enzalutamidem
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně
specifického antigenu cílených léků Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi
léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 74 let v rameni s enzalutamidem
a 73 let v rameni s placebem. Většina pacientů a 2 % černochů. 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG 1.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz randomizace do radiografické progrese či úmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu
radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundární cílové parametry hodnocené
ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové antineoplastické terapie celkové přežití chemoterapie a přežití bez chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky
Enzalutamid prokázal statisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo
úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 36,6 měsíce v rameni s placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem
specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT oblasti cílených léků

Tabulka 3: Souhrn výsledků účinnosti ve studii PROSPER Enzalutamid
n = Placebo
n = Primární cílový parametr
Přežití bez metastázy
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Celkové přežitíPočet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti
Doba do progrese PSA
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie
Počet příhod Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnota3 p <0,NR = nedosaženo.
1. Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.
2. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle doby zdvojnásobení PSA a dřívějšího nebo souběžného užívání na
kostní tkáň cílených léků. Poměr rizik v porovnání s placebem <1 favorizuje enzalutamid.
3. P-hodnota je odvozena ze stratifikovaného log-rank testu podle doby zdvojnásobení PSA
4. Na základě předem specifikované interim analýzy dat s cutoff k 15.10.2019.





Obrázek 3: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez metastázy ve studii PROSPER intent-to-treatPři závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo
statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě
enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí
o 26,6 % [poměr rizika doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem.
Třicet tři procent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčených placebem obdrželo
alespoň jednu následnou antineoplastickou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.





Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii PROSPER to-treat

Enzalutamid prokázal statisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání
s placebem [HR = 0,07 933 XTANDIPlaceboNumber of Subjects933468M edian 061218243036424854606672Duration of Overall Survival
37,2 měsíce rameni s placebem
Enzalutamid prokázal statisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové antineoplastické
terapie v porovnání s placebem [poměr rizik doby do prvního užití nové antineoplastické terapie byl 39,6 měsíců s enzalutamidem oproti 17,7 měsíců



















Obrázek 5: Kaplanovy-Meierovy křivky doby do prvního užití nové antineoplastické terapie ve
studii PROSPER
Studie MDV3100-09 chemoterapie
Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetastatickým nebo metastatickým CRPC, kteří
měli serologickou nebo radiografickou progresi onemocnění navzdory primární androgen-deprivační
terapii, kteří byli randomizováni k podávání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně
bylo přežití bez progrese objektivního potvrzení radiografické progrese, progrese PSA nebo úmrtí během studie. Medián PFS
byl 19,4 měsíce 5,6; 8,1benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS byl pozorován u všech předem specifikovaných
podskupin pacientů. U nemetastatické podskupiny léčených enzalutamidem a 49 z 69 68 případůve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem



Obrázek 6: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE to-treatStudie 9785-CL-0222
Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metastatickým CRPC dříve neléčených
ani chemoterapií ani antiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce
160 mg jednou denně Medián PFS byl 15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na
bikalutamidu [HR = 0,44 jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení,
výskyt skeletální příhody, zahájení nové antineoplastické léčby nebo úmrtí z jakékoliv příčiny,
podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS byl pozorován napříč všemi předem
specifikovanými podskupinami pacientů.

Studie MDV3100–03
Celkem bylo 1717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali
chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg
jednou denně s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání I nebo IIpovoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo onemocněním,
které by mohlo k epileptickému záchvatu predisponovat a pacienti se středně silnou nebo silnou
bolestí způsobenou karcinomem prostaty. Studijní léčba pokračovala do progrese onemocnění
podávání buď cytotoxické chemoterapie, nebo jiného hodnoceného přípravku, nebo do nepřijatelné
toxicity.

Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi
léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let bělochů, 10 % Asiatů, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1. Výchozí hodnocení
bolesti bylo 0–1 jak je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti vstupu do studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy


Společné primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití a přežití bez radiografické
progrese parametrů se rovněž hodnotil přínos léčby prostřednictvím doby do zahájení cytotoxické
chemoterapie, nejlepší celkové léčebné odpovědi v měkkých tkáních, doby do první kostní příhody,
PSA odpovědi celkového skóre dle FACT-P.

Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují
kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů tkáních
V předem specifikované průběžné analýze celkového přežití, kde bylo zaznamenáno 540 úmrtí, bylo
prokázáno při léčbě enzalutamidem statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání
s léčbou placebem se snížením rizika úmrtí o 29,4 % [HR = 0,706; Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo zaznamenáno 784 úmrtí. Výsledky této
analýzy byly shodné s výsledky průběžné analýzy 52 % pacientů léčených enzalutamidem a 81 % pacientů léčených placebem následnou terapii pro
metastatický CRPC, která může prodloužit celkové přežití.

Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného
zvýšení celkového přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem
[HR = 0,835, na enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve
srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.

Tabulka 4: Celkové přežití pacientů léčených enzalutamidem či placebem ve studii PREVAIL


Enzalutamid
Placebo
Plánovaná interim analýza
Počet úmrtí Medián přežití, měsíce p-hodnota1 p0, PomČr rizik Aktualizovaná analýza přežití
Počet ~mrtí Medián přežití, mČsíce p-hodnota1 p 0, PomČr rizik Analýza přežití po 5 letech
Počet ~mrtí Medián přežití, mČsíce p-hodnota1 p 0, PomČr rizik NR – nedosaženo
1. p-hodnota odvozena z nestratifikovaného log-rank testu
2. PomČr rizik je odvozen z nestratifikovaného proporcionálního modelu rizik. PomČr rizik  favorizuje enzalutamid..





Obrázek 7: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití na základě pětileté analýzy přežití ve
studii PREVAIL


Obrázek 8: Pětiletá analýza celkového přežití v jednotlivých podskupinách: poměr rizik a 95%
interval spolehlivosti ve studii PREVAIL
V předem specifikované analýze rPFS byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými
skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 léčených placebem mělo příhodu. Mediánu rPFS nebylo dosaženo skupině léčené enzalutamidem, ve skupině léčené placebem 3,9 měsíců v rámci všech předem specifikovaných podskupin pacientů stavu dle ECOG, výchozího PSA a LDH, Gleasonova skóre při diagnóze a přítomnosti viscerálního
onemocnění při screeninguprogrese zkoušejícím lékařem prokázala statisticky významné zlepšení mezi léčebnými skupinami
s 69,3% snížením rizika radiografické progrese či úmrtí [HR = 0,31 Medián rPFS byl 19,7 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,4 měsíců ve skupině s placebem.




V době primární analýzy bylo randomizováno 1633 pacientů.

Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese ve studii PREVAIL

Kromě společných primárních cílových parametrů účinnosti byla rovněž prokázána statisticky
významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.

Střední doba do zahájení cytotoxické chemoterapie byla 28,0 měsíců u pacientů užívajících
enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35 p <0,0001].

Podíl pacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním při vstupu do studie, kteří měli
objektivní léčebnou odpověď v měkkých tkáních, byl 58,8 % s 5,0 % v měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl [53,9 % p < 0,0001]. Kompletní léčebné odpovědi byly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem
v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědi na léčbu byly hlášeny u 39,1 %
pacientů léčených enzalutamidem versus 3,9 % pacientů léčených placebem.

Enzalutamid významně snížil riziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 0,84kostech pro karcinom prostaty, patologická fraktura, komprese míchy nebo změna antineoplastické
terapie pro léčbu kostní bolesti. Analýza zahrnovala 587 skeletálních příhod, z nichž 389 příhod
patologickou frakturu, 45 příhod 22 příhod
U pacientů l éčených enzalutamidem byl prokázán významně vyšší celkový výskyt odpovědi PSA
78,0 % versus 3,5 %

Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl 11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a
2,8 měsíců pro pacienty, kteří užívali placebo [HR = 0,17
Při léčbě en zalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení celkového skóre FACT-P o 37,5 %
v porovnání s placebem skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.

Studie CRPC2
Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metastatickým CRPC, kteří dostávali docetaxel,
užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem
kontrolované, multicentrické klinické studii fáze 3. Celkem 1199 pacientů bylo randomizováno
v poměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně placeba jednou denně prednison randomizovaní do jakékoli z těchto skupin pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění
systémové antineoplastické léčby, nepřijatelné toxicity, nebo odstoupení ze studie.

Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly mezi léčenými
skupinami vyrovnané. Medián věku byl 69 let % černochů, 1 % Asiatů a 2 % ostatních. Hodnocení účinnosti podle ECOG skóre činilo 0–u 91,5 % pacientů a 2 u 8,5 % pacientů; 28 % mělo střední skóre bolesti pomocí stručných dotazníků
bolesti 24 hodin počítaná po dobu sedm dní před randomizacíkostí a 23 % mělo viscerální metastázy do plic a/nebo do jater. Při vstupu do studie mělo 41 %
randomizovaných pacientů pouze PSA progresi, zatímco 59 % pacientů mělo radiografickou progresi.
Padesát jedno procento
Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se zdravotními potížemi, které je mohly predisponovat
k epileptickým záchvatům snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacienti s klinicky významným
kardiovaskulárním onemocněním, jako je nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt
myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdce funkční třídy III nebo IV podle Newyorské
kardiologické asociace nebo AV blok
Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou
převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem obr. 10 a 11
Tabulka 5: Celkové přežití pacientů léčených buď enzalutamidem, nebo placebem ve studii
AFFIRM
Enzalutamid Úmrtí Medián přežití p-hodnota1 p< 0,Poměr rizik NR = nedosaženo.
1. -hodnota je odvozena od log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre výkonnosti a středního skóre bolesti 2. Poměr rizik je odvozen od stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < favorizuje enzalutamid





Obrázek 10: Celkové přežití podle podskupin ve studii AFFIRM – poměr rizik a 95 % interval
spolehlivosti


ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form
PSA: Prostate Specific Antigen

Obrázek 11: Celkové přežití podle podskupin ve studii AFFIRM – poměr rizik a 95% interval
spolehlivosti

Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry
a byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování.

Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.pro měkké tkáně a výskytu 2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů
léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,40 0,47645 zdokumentovaných případů progrese, z nichž 303 tkáně, 268 do měkké tkáně i kostních lézí.

Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených
enzalutamidem a 1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo progrese PSA činila 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří
dostávali placebo [HR = 0,25
Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a
13,3 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,69 Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí,
komprese míchy nebo změna protinádorové terapie k léčbě bolesti kostí. Analýza zahrnovala
448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod komprese míchy, 47 příhod v protinádorové terapii k léčbě bolesti kostí a 7 příhod
Studie 9785-CL-0410
Jednoramenná studie s 214 pacienty s progredujícím metastatickým CRPC, kteří po léčbě abirateron-
acetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávali enzalutamid denně8,1 měsíce
pokles vůči výchozí hodnotěchemoterapii, byl medián rPFS 7,9 měsíců 13,9; 34,9CI: 5,7; 8,3
Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná,
důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohl ani identifikovat pacienty,
kteří mohou pravděpodobně profitovat, ani pořadí, v kterém by měly být enzalutamid a abirateron
optimálně podávány.

Starší pacienti
Z 4 403 pacientů v kontrolovaných klinických studiích fáze 3, kteří dostávali enzalutamid, bylo
451 pacientů U těchto starších pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti ve srovnání
s mladšími pacienty.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s enzalutamidem u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty u pediatrické populace - viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována
emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla
absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol-oktanodekanoátu.

Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých
mužských subjektů. Průměrný terminální poločas rozpadu perorální dávce je 5,8 dne za jeden měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně
v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká minimálních a maximálních hodnot – peak-to-trough- je 1,25hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, přičemž vzniká aktivní metabolit, který je srovnatelně
aktivní jako enzalutamid a cirkuluje přibližně ve stejných plazmatických koncentracích jako
enzalutamid.

Absorpce
Perorální absorpce potahovaných tablet enzalutamidu byla hodnocena u zdravých mužských
dobrovolníků po jedné dávce 160 mg potahovaných tablet Xtandi, a k predikci farmakokinetického
profilu v ustáleném stavu byly použity farmakokinetické modelování a simulace. Na základě těchto
predikcí a dalších podpůrných dat bylo stanoveno, že medián do dosažení maximální plazmatické
koncentrace profily enzalutamidu a jeho aktivních metabolitů v ustáleném stavu jsou u potahovaných tablet a
měkkých tobolek Xtandi podobné. Po perorálním podání měkké tobolky u pacientů s metastatickým CRPC jsou v ustáleném stavu průměrné hodnoty Cmax v plazmě pro
enzalutamid 16,6 μg/ml
Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce enzalutamidu
odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp nebo BCRP.

Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl přípravek Xtandi
podáván bez ohledu na jídlo.

Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objem o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní
metabolit mohou překonat hematoencefalickou bariéru.

Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní
metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi
enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky salicylová
Biotransformace
Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-desmethyl
enzalutamid cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethyl enzalutamid metabolizuje na metabolit karboxylové
kyseliny pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na
metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethyl enzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro.

Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný
induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance
Po perorálním podání 14C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 %
je vyloučeno močí a aktivního metabolitu
Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a N-
desmethyl enzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP.

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry
v klinicky relevantních koncentracích: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo OAT1.

Linearita
Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od
proporcionality dávky. V ustáleném stavu Cmin hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly
konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje
časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.

Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou
sérového kreatininu > 177 μmol/l farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance
kreatininu hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by
enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní
peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních
metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání
se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních.


Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými
kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou
poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax o 24 %, u subjektů se středně těžkou
poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 29 %, resp. Cmax klesla o 11 % a u subjektů s těžkou
poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax klesla o 41 %. V součtu nevázaného
enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s mírnou poruchou jater zvýšila AUC
o 14 % a Cmax o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax
klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a
Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty.

Rasa
Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly
zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních
rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.

Starší pacienti
Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku na
farmakokinetiku enzalutamidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Léčba enzalutamidem u březích myší vedla ke zvýšené incidenci úmrtí embryí a plodů a k externím a
skeletálním změnám. Studie fertility s enzalutamidem nebyly provedeny, ale ve studiích u potkanů
hypertrofie/hyperplazie reprodukčních orgánů, v souladu s farmakologickou aktivitou enzalutamidu.
Při studiích u myší s enzalutamidem pozorovány změny u reprodukčních orgánů, a to pokles hmotnosti orgánů s atrofií
prostaty a nadvarlete. Hypertrofie Leydingových buněk a/nebo hyperplazie byly pozorovány u myší
hypofýzy a atrofii semenných váčků u potkanů a testikulární hypospermii a degeneraci semenných
tubulů u psů. Rozdíly mezi pohlavími byly zaznamenány u prsních žláz potkanů lobulární hyperplazie u samics farmakologickou aktivitou enzalutamidu a k jejich odeznění nebo částečné úpravě došlo po
8týdenním období zotavení. Ani u jednoho z těchto druhů zvířat nebyly žádné další významné změny
v klinické patologii nebo histopatologii v jakémkoliv dalším orgánovém systému, včetně jater.

Studie u březích potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity přestupují do plodu. Po
perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu potkanům ve 14. dni březosti v dávce
30 mg/kg dosažena za 4 hodiny po podání a byla nižší než v plazmě matky s poměrem koncentrací tkáň/plazma
0,27. Radioaktivita u plodu se snížila na 0,08násobek maximální koncentrace za 72 hodin po podání.

Studie u laktujících potkanů ukázaly, že enzalutamid nebo jeho metabolity jsou vylučovány do
mateřského mléka u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu
laktujícím potkanům v dávce 30 mg/kg maximální radioaktivita v mateřském mléce dosažena za 4 hodiny po podání a byla 3,54krát vyšší než
v plazmě. Výsledky studie také ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou transferovány do
tkání mláďat potkanů mateřským mlékem a následně eliminovány.

Enzalutamid nebyl genotoxický ve standardním souboru testů in vitro a in vivo. V 6měsíční studii
u transgenních myší rasH2 neprokázal enzalutamid kancerogenní potenciál nálezůexpozici podobnou klinické expozici 160 mg denně.

Každodenní podávání enzalutamidu potkanům po dobu dvou let vedlo ke zvýšenému výskytu
neoplastických nálezů. Mezi ně patřil benigní thymom, fibroadenom v mléčných žlázách, benigní
nádory z Leydigových buněk ve varlatech a uroteliální papilom a karcinom močového měchýře u
samců; benigní nádor z granulózových buněk ve vaječnících u samic a adenom v pars distalis
hypofýzy u obou pohlaví. Nelze vyloučit možnost vzniku thymomu, adenomu hypofýzy,
fibroadenomu mléčné žlázy, a ani uroteliálního papilomu a karcinomu močového měchýře pro
člověka.

Enzalutamid nebyl fototoxický in vitro.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
acetát-sukcinát hypromelosy
mikrokrystalická celulosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát

Potahová vrstva
hypromelosa
mastek
makrogol oxid titaničitý žlutý o xid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

40 mg potahované tablety
Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 28 potahovaných tablet. Jedna
krabička obsahuje 112 potahovaných tablet
80 mg potahované tablety
Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 14 potahovaných tablet. Jedna
krabička obsahuje 56 potahovaných tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby než pacient a jeho pečovatelé. Na základě jeho
mechanismu působení a embryofetální toxicity pozorované u myší může přípravek Xtandi poškodit
vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s rozlomenými

nebo poškozenými tabletami přípravku Xtandi bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 Předklinické
údaje vztahující se k bezpečnosti. Viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti.


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/846/002 EU/1/13/846/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června Datum posledního prodloužení registrace: 8. února
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakýchkoli pozdějších aktualizacích zveřejněných na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA S BLUE BOXEM


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg měkké tobolky
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sorbitol Více údajů viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

112 měkkých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/846/001 112 měkkých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 40 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

POUZDRO BEZ BLUE BOXU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg měkké tobolky
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sorbitol Více údajů viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 měkkých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

pondělí
úterý
středa
čtvrtek
pátek
sobota
neděle

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 40 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA S BLUE BOXEM

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg potahované tablety
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

112 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 40 mg tablety

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA S BLUE BOXEM


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 80 mg potahované tablety
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 80 mg tablety

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

POUZDRO BEZ BLUE BOXU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg potahované tablety
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

pondělí
úterý
středa
čtvrtek
pátek
sobota
neděle

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 40 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – OKEM ČITELNÁ DATA




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

POUZDRO BEZ BLUE BOXU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 80 mg potahované tablety
enzalutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

pondělí
úterý
středa
čtvrtek
pátek
sobota
neděle

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xtandi 80 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – OKEM ČITELNÁ DATA


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xtandi 80 mg


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Xtandi 40 mg měkké tobolky
enzalutamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-l i jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz
bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Xtandi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Xtandi užívat
3. Jak se Xtandi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Xtandi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Xtandi a k čemu se používá

Xtandi obsahuje léčivou látku enzalutamid. Xtandi se používá k léčbě dospělých mužů s rakovinou
prostaty, která:
- již dále nereaguje na hormonální léčbu nebo chirurgický zákrok s cílem snížit hladinu testosteronu
nebo
- se rozšířila do dalších částí těla a reaguje na hormonální léčbu nebo chirurgický zákrok s cílem
snížit hladinu testosteronu.


Jak Xtandi účinkuje
Xtandi je lék, který způsobuje zablokování aktivity hormonů nazývaných androgeny testosteron
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Xtandi užívat

Neužívejte Xtandi
- jestliže jste alergický na enzalutamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6- jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět
Upozornění a opatření
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty byly hlášeny asi u 5 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob
užívajících placebo účinky“Pokud užíváte léky, které mohou vyvolat epileptické záchvaty nebo které mohou zvýšit náchylnost
k epileptickým záchvatům
Pokud máte epileptický záchvat během léčby.

Co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES, což je vzácný vratný stav
postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost,
oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte co nejdříve svého lékaře. nežádoucí účinky“
Riziko výskytu nových nádorových onemocnění U pacientů léčených přípravkem Xtandi byl hlášen výskyt nových včetně rakoviny močového měchýře a tlustého střeva.

Pokud při užívání přípravku Xtandi zaznamenáte známky gastrointestinálního krvácení, krve v moči
nebo často pociťujete naléhavou potřebu močit, co nejdříve navštivte svého lékaře.

Před užitím Xtandi se poraďte se svým lékařem
- pokud užíváte nějaké léky k prevenci vzniku krevních sraženin klopidogrel- pokud užíváte chemoterapii jako docetaxel
- pokud máte onemocnění jater
- pokud máte onemocnění ledvin.

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud máte cokoli z následujícího:
Jakékoli srdeční či cévní onemocnění, včetně poruch srdečního rytmu jakýmkoli lékem k léčbě těchto onemocnění. Při užívání přípravku Xtandi může být zvýšeno riziko
poruch srdečního rytmu.

Pokud jste alergický na enzalutamid, může to vést k vyrážce nebo otoku tváře, jazyka, rtů nebo hrdla.
Pokud jste alergický na enzalutamid nebo jiné složky tohoto léčivého přípravku, Xtandi neužívejte.

V souvislosti s léčbou přípravkem Xtandi byla hlášena závažná kožní vyrážka nebo odlupování kůže,
tvorba puchýřů a/nebo vřídky v ústech. Pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě
vyhledejte lékařskou pomoc.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, nebo pokud si nejste jistý, poraďte se před užitím
tohoto přípravku se svým lékařem.

Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek není určen pro podávání dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Xtandi
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které
možná budete užívat. Je třeba, abyste znal názvy léků, které užíváte. Mějte u sebe jejich seznam a
ukažte jej svému lékaři, pokud Vám předepisuje nový lék. Nezačínejte nebo nepřestávejte užívat
žádný lék dříve, než se poradíte s lékařem, který Vám předepsal Xtandi.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Při současném užívání
s přípravkem Xtandi mohou tyto léky zvyšovat riziko epileptického záchvatu:

- některé léky používané k léčbě astmatu nebo dalších onemocnění dýchacích cest aminofylin, theofylin- léky používané k léčbě některých duševních poruch, jako jsou deprese a schizofrenie klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, lithium, chlorpromazin, mesoridazin,
thioridazin, amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin- některé léky k léčbě bolesti

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Tyto léky mohou ovlivnit účinek
přípravku Xtandi, nebo Xtandi může ovlivnit účinek těchto léků:

Jsou to některé z léků, které se používají k:
- snižování hladiny cholesterolu - léčbě bolesti - léčbě rakoviny - léčbě epilepsie - léčbě určitých psychiatrických poruch, jako jsou těžké stavy úzkosti nebo schizofrenie diazepam, midazolam, haloperidol- léčbě poruch spánku - léčbě srdečních onemocnění nebo ke snížení krevního tlaku diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, propranolol, verapamil- léčbě závažných onemocnění souvisejících se zánětem - léčbě infekce HIV - léčbě bakteriálních infekcí - léčbě poruch štítné žlázy - léčbě dny - léčbě zažívacích potíží - prevenci srdečních onemocnění nebo cévních mozkových příhod - prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu
Xtandi a některé souběžně užívané přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu prokainamid, amiodaron a sotalolporuch srdečního rytmu, pokud je užíván s některými dalšími léčivými přípravky [např. methadon
antipsychotika
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z výše uvedených léků. Možná bude nutné změnit
dávku přípravku Xtandi nebo jiných léků, které užíváte.

Těhotenství, kojení a plodnost
- Xtandi není určen k použití u žen. Tento přípravek může způsobit poškození u nenarozených
dětí nebo případnou ztrátu těhotenství, pokud jej užívají těhotné ženy. Nesmí jej užívat ženy,
které jsou těhotné, mohou otěhotnět, nebo kojí.
- Tento léčivý přípravek by mohl mít vliv na mužskou plodnost.
- Máte-li pohlavní styk se ženou, která může otěhotnět, používejte kondom a další účinnou
antikoncepční metodu v průběhu léčby tímto přípravkem a 3 měsíce po jejím ukončení. Pokud
máte pohlavní styk s těhotnou ženou, používejte kondom k ochraně nenarozeného dítěte.
- Ženy pečující o pacienta - viz bod 3. Jak se Xtandi užívá

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících
přípravek Xtandi byly hlášeny epileptické záchvaty.
Pokud je u Vás zvýšené riziko epileptických záchvatů, poraďte se se svým lékařem.

Xtandi obsahuje sorbitol
Tento přípravek obsahuje 57,8 mg sorbitolu

3. Jak se Xtandi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý, poraďte se se
svým lékařem.

Obvyklá dávka přípravku je 160 mg

Užívání přípravku Xtandi
- Měkké tobolky polykejte celé a zapíjejte je vodou.
- Před spolknutím měkké tobolky nežvýkejte, nerozpouštějte ani neotvírejte.
- Xtandi může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
- S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby, než pacient a jeho pečovatelé. Ženy, které jsou
těhotné nebo by mohly otěhotnět, nesmí manipulovat s poškozenými nebo otevřenými
tobolkami přípravku Xtandi bez použití ochrany, například rukavic.

Během užívání přípravku Xtandi Vám může lékař také předepsat jiné léky.

Jestliže jste užil více přípravku Xtandi, než jste měl
Jestliže jste užil více měkkých tobolek, než je předepsáno, přestaňte Xtandi užívat a kontaktujte svého
lékaře. Můžete mít zvýšené riziko epileptického záchvatu nebo jiných nežádoucích účinků.

Jestliže jste zapomněl užít Xtandi
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi v obvyklou dobu, vezměte si obvyklou dávku, jakmile si
vzpomenete.
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi celý den, vezměte si obvyklou dávku následující den.
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi déle než jeden den, ihned to sdělte svému lékaři.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal užívat Xtandi
Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to lékař neřekne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty byly hlášeny u 5 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob
užívajících placebo.

Epileptické záchvaty jsou pravděpodobnější, pokud užijete větší než doporučenou dávku tohoto
přípravku, pokud užíváte určité jiné léky, nebo je-li u Vás vyšší než obvyklé riziko záchvatů.

Pokud máte epileptický záchvat, co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout,
abyste přestal užívat Xtandi.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES 000 osobzhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte, prosím, co
nejdříve svého lékaře.

Další možné nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté Únava, pád, zlomeniny kostí, návaly horka, vysoký krevní tlak.
.
Časté Bolest hlavy, pocity úzkosti, suchá kůže, svědění, potíže se zapamatováním, zúžení/uzávěr
koronárních tepen
příznaky syndromu neklidných nohou obvykle nohou
Méně časté Halucinace, potíže s jasným uvažováním, nízký počet bílých krvinek.

Není známo Bolest svalů, svalové křeče, svalová slabost, bolest zad, EKG změny intervalučervené skvrny nebo skvrny na kůži, které mohou vypadat jako terč nebo „volské oko“ s tmavě
červeným středem obklopeným světlejšími červenými kroužky zvracení, otok tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, snížení počtu krevních destiček riziko krvácení nebo tvorby podlitin
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Xtandi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kartonovém pouzdru a
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Neužívejte žádnou měkkou tobolku, která prosakuje, je poškozená nebo vykazuje známky porušení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Xtandi obsahuje
- Léčivou látkou je enzalutamidum. Jedna měkká tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg.
- Dalšími složkami měkké tobolky jsou glyceromakrogol-oktanodekanoáty, butylhydroxyanisol
- Složkami měkké tobolky jsou želatina, tekutý částečně dehydratovaný sorbitol glycerol, oxid titaničitý - Složkami barvy jsou: černý oxid železitý
Jak Xtandi vypadá a co obsahuje toto balení
- Měkké tobolky Xtandi jsou bílé až téměř bílé podlouhlé měkké tobolky 20 mm × 9 mm- Jedna krabička obsahuje 112 měkkých tobolek ve 4 blistrech v pouzdru po
28 měkkých tobolkách.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel:  32 Lietuva
Biocodex UAB
Tel: 370 37 408 България
Ⱥɫɬɟлаɫ Ɏарɦа ȿɈɈȾ
Teл.:  359 2 862 53
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel:  32 Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: 420 221 401 Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: 36 1 577
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf:  45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel:  30 210 Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel:  49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel:  31 Eesti
Biocodex OU
Tel: 372 6 056 Norge
Astellas Pharma
Tlf:  47 66 76 46
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
ȉȘλ:  30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel:  43 España
Astellas Pharma S.A.
Tel:  34 91
Polska
$VWHOODV 3KDUPD 6S]RR
7HO  4 4 

France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél:  33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel:  351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel:  385 1 670 01
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel:  40 Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel:  353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel:  386 14011

Ísland
Vistor hf
Sími:  354 535
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel:  421 2 4444
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel:  39 02
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel:  358 Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
ȉȘλ:  30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel:  46 Latvija
Biocodex SIA
Tel: +371 67
United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Tel: 353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována.


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



































Příbalová informace: informace pro pacienta

Xtandi 40 mg potahované tablety
Xtandi 80 mg potahované tablety
enzalutamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-l i jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz
bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Xtandi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Xtandi užívat
3. Jak se Xtandi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Xtandi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Xtandi a k čemu se používá


Xtandi obsahuje léčivou látku enzalutamid. Xtandi se používá k léčbě dospělých mužů s rakovinou
prostaty, která:
- již dále nereaguje na hormonální léčbu nebo chirurgický zákrok s cílem snížit hladinu testosteronu
nebo
- se rozšířila do dalších částí těla a reaguje na hormonální léčbu nebo chirurgický zákrok s cílem
snížit hladinu testosteronu.


Jak Xtandi účinkuje
Xtandi je lék, který způsobuje zablokování aktivity hormonů nazývaných androgeny testosteron

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Xtandi užívat

Neužívejte Xtandi
- jestliže jste alergický na enzalutamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6- jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět
Upozornění a opatření
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty byly hlášeny asi u 5 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob
užívajících placebo účinky“Pokud užíváte léky, které mohou vyvolat epileptické záchvaty nebo které mohou zvýšit náchylnost
k epileptickým záchvatům

Pokud máte epileptický záchvat během léčby:
Co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES, což je vzácný vratný stav
postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost,
oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte co nejdříve svého lékaře. nežádoucí účinky“
Riziko výskytu nových nádorových onemocnění U pacientů léčených přípravkem Xtandi byl hlášen výskyt nových včetně rakoviny močového měchýře a tlustého střeva.

Pokud při užívání přípravku Xtandi zaznamenáte známky gastrointestinálního krvácení, krve v moči
nebo často pociťujete naléhavou potřebu močit, co nejdříve navštivte svého lékaře.

Před užitím Xtandi se poraďte se svým lékařem
- pokud užíváte nějaké léky k prevenci vzniku krevních sraženin klopidogrel- pokud užíváte chemoterapii jako docetaxel
- pokud máte onemocnění jater
- pokud máte onemocnění ledvin.

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud máte cokoli z následujícího:
Jakékoli srdeční či cévní onemocnění, včetně poruch srdečního rytmu jakýmkoli lékem k léčbě těchto onemocnění. Při užívání přípravku Xtandi může být zvýšeno riziko
poruch srdečního rytmu.

Pokud jste alergický na enzalutamid, může to vést k vyrážce nebo otoku tváře, jazyka, rtů nebo hrdla.
Pokud jste alergický na enzalutamid nebo jiné složky tohoto přípravku, Xtandi neužívejte.

V souvislosti s léčbou přípravkem Xtandi byla hlášena závažná kožní vyrážka nebo odlupování kůže,
tvorba puchýřků a/nebo vřídků v ústech. Pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě
vyhledejte lékařskou pomoc.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, nebo pokud si nejste jistý, poraďte se před užitím
přípravku se svým lékařem.

Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek není určen pro podávání dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Xtandi
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které
možná budete užívat. Je třeba, abyste znal názvy léků, které užíváte. Mějte u sebe jejich seznam a
ukažte jej svému lékaři, pokud Vám předepisuje nový lék. Nezačínejte nebo nepřestávejte užívat
žádný lék dříve, než se poradíte s lékařem, který Vám předepsal Xtandi.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Při současném užívání
s přípravkem Xtandi mohou tyto léky zvyšovat riziko epileptického záchvatu:

- něk teré léky používané k léčbě astmatu nebo dalších onemocnění dýchacích cest aminofylin, theofylin- léky používané k léčbě některých duševních poruch, jako jsou deprese a schizofrenie klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, lithium, chlorpromazin, mesoridazin,
thioridazin, amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin
- některé léky k léčbě bolesti
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Tyto léky mohou ovlivnit účinek
přípravku Xtandi, nebo Xtandi může ovlivnit účinek těchto léků:

Jsou to některé z léků, které se používají k:
- snižování hladiny cholesterolu - léčbě bolesti - léčbě rakoviny - léčbě epilepsie - léčbě určitých psychiatrických poruch, jako jsou těžké stavy úzkosti nebo schizofrenie diazepam, midazolam, haloperidol- léčbě poruch spánku - léčbě srdečních onemocnění nebo k snížení krevního tlaku felodipin, nikardipin, nifedipin, propranolol, verapamil- léčbě závažných onemocnění souvisejících se zánětem - léčbě infekce HIV - léčbě bakteriálních infekcí - léčbě poruch štítné žlázy - léčbě dny - léčbě zažívacích potíží - prevenci srdečních onemocnění nebo cévních mozkových příhod - prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu
Xtandi a některé souběžně užívané přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu prokainamid, amiodaron a sotalolporuch srdečního rytmu, pokud je užíván s některými dalšími léčivými přípravky [např. methadon
antipsychotika
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z výše uvedených léků. Možná bude nutné změnit
dávku přípravku Xtandi nebo jiných léků, které užíváte.

Těhotenství, kojení a plodnost
- Xtandi není určen k použití u žen. Tento přípravek může způsobit poškození u nenarozených
dětí nebo případnou ztrátu těhotenství, pokud jej užívají těhotné ženy. Nesmí jej užívat ženy,
které jsou těhotné, mohou otěhotnět, nebo kojí.
- Tento přípravek by mohl mít vliv na mužskou plodnost.
- Máte-li pohlavní styk se ženou, která může otěhotnět, používejte kondom a další účinnou
antikoncepční metodu v průběhu léčby tímto přípravkem a 3 měsíce po jejím ukončení. Pokud
máte pohlavní styk s těhotnou ženou, používejte kondom k ochraně nenarozeného dítěte.
- Ženy pečující o pacienta - viz bod 3. Jak se Xtandi užívá

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících
přípravek Xtandi byly hlášeny epileptické záchvaty.
Pokud je u Vás zvýšené riziko epileptických záchvatů, poraďte se se svým lékařem.

Xtandi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se Xtandi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý, poraďte se se
svým lékařem.


Obvyklá dávka přípravku je 160 mg tablety
Užívání přípravku Xtandi
- Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou.
- Před spolknutím tablety nedělte, nedrťte ani nežvýkejte.
- Xtandi může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby, než pacient a jeho pečovatelé. Ženy, které jsou
těhotné nebo by mohly otěhotnět, nesmí manipulovat s rozlomenými nebo poškozenými
tabletami přípravku Xtandi bez použití ochrany, například rukavic.

Během užívání přípravku Xtandi Vám může lékař také předepsat jiné léky.

Jestliže jste užil více přípravku Xtandi, než jste měl
Jestliže jste užil více tablet, než je předepsáno, přestaňte Xtandi užívat a kontaktujte svého lékaře.
Můžete mít zvýšené riziko epileptického záchvatu nebo jiných nežádoucích účinků.

Jestliže jste zapomněl užít Xtandi
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi v obvyklou dobu, vezměte si obvyklou dávku, jakmile si
vzpomenete.
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi celý den, vezměte si obvyklou dávku následující den.
- Jestliže jste zapomněl užít Xtandi déle než jeden den, ihned to sdělte svému lékaři.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal užívat Xtandi
Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to lékař neřekne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty byly hlášeny u 5 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob
užívajících placebo.

Epileptické záchvaty jsou pravděpodobnější, pokud užijete větší než doporučenou dávku tohoto
přípravku, pokud užíváte určité jiné léky, nebo je-li u Vás vyšší než obvyklé riziko záchvatů.

Pokud máte epileptický záchvat, co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout,
abyste přestal užívat Xtandi.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES 000 osobzhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte, prosím, co
nejdříve svého lékaře.

Další možné nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté Únava, pád, zlomeniny kostí, bolest hlavy, návaly horka, vysoký krevní tlak.


Časté Bolest hlavy, pocity úzkosti, suchá kůže, svědění, potíže se zapamatováním, zúžení/uzávěr
koronárních tepen příznaky syndromu neklidných nohou nohou
Méně časté Halucinace, potíže s jasným uvažováním, nízký počet bílých krvinek.

Není známo Bolest svalů, svalové křeče, svalová slabost, bolest zad, EKG změny intervalučervené skvrny nebo skvrny na kůži, které mohou vypadat jako terč nebo „volské oko“ s tmavě
červeným středem obklopeným světlejšími červenými kroužky zvracení, otok tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, snížení počtu krevních destiček riziko krvácení nebo tvorby podlitin
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Xtandi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kartonovém pouzdru a
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Xtandi obsahuje
Léčivou látkou je enzalutamidum.
Jedna potahovaná tableta Xtandi 40 mg obsahuje enzalutamidum 40 mg.
Jedna potahovaná tableta Xtandi 80 mg obsahuje enzalutamidum 80 mg.

Dalšími složkami potahovaných tablet jsou:
• Jádro tablety: acetát-sukcinát hypromelosy, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
• Potah tablety: hypromelosa, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý
Jak Xtandi vypadá a co obsahuje toto balení
Xtandi 40 mg potahované tablety jsou žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 40.
Jedna krabička obsahuje 112 tablet ve 4 blistrech v pouzdru po 28 tabletách.


Xtandi 80 mg potahované tablety jsou žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 80.
Jedna krabička obsahuje 56 tablet ve 4 blistrech v pouzdru po 14 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel:  32 Lietuva
Biocodex UAB
Tel: 370 37 408
България
Ⱥɫɬɟлаɫ Ɏарɦа ȿɈɈȾ
Teл.:  359 2 862 53
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel:  32 Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel.: 420 221 401 Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: 36 1 577
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf:  45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel:  30 210 Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel:  49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel:  31 Eesti
Biocodex Oh
Tel: 372 6 056
Norge
Astellas Pharma
Tlf:  47 66 76 46
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
ȉȘλ:  30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel:  43 España
Astellas Pharma S.A.
Tel:  34 91
Polska
$VWHOODV 3KDUPD 6S]RR
7HO  4 4 

France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél:  33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel:  351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel:  385 1 670 01
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel:  40
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel:  353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel:  386 14011
Ísland
Vistor hf
Sími:  354 535
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel:  421 2 4444
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel:  39 02
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel:  358 Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
ȉȘλ:  30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel:  46 Latvija
Biocodex SIA
Tel: +371 67
United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Tel: 353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.