Xospata Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX13
Mechanismus účinku
Gilteritinib fumarát je inhibitor FLT3 a AXL.
Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách
exprimujících mutace FLT3 včetně FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y a navozuje
apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s relabující nebo refrakterní AML léčených gilteritinibem 120 mg došlo k podstatné
jak bylo charakterizováno pomocí stanovení inhibiční aktivity v plazmě
Prodloužený QT interval
Zvýšení změny od výchozí hodnoty QTcF související s koncentrací bylo pozorováno u všech dávek
gilteritinibu pohybujících se v rozmezí od 20 do 450 mg. Predikovaná průměrná změna od výchozí
hodnoty QTcF při průměrné Cmax v ustáleném stavu 4,96 ms s horní hranicí jednostranného 95% intervalu spolehlivosti, CI = 6,20 ms.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující nebo refrakterní AML
Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v klinické studii fáze 3 kontrolované aktivní látkou

Klinická studie ADMIRAL ADMIRAL je otevřená, multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze 3 u dospělých pacientů
s relabující nebo refrakterní AML s mutací FLT3 stanovenou pomocí testu LeukoStrat® CDx
FLT3 Mutation Assay. V této studii bylo 371 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podávání
gilteritinibu nebo jedné z následujících záchranných chemoterapií • cytarabin 20 mg dvakrát denně subkutánní injekcí 10 dnů • azacitidin 75 mg/m2 jednou denně s.c. nebo i.v. cestou po dobu 7 dnů • mitoxantron 8 mg/m2, etoposid 100 mg/m2 a cytarabin 1000 mg/m2 jednou denně i.v. cestou po
dobu 5 dnů • faktor stimulující kolonie granulocytů 300 μg/m2 jednou denně s.c. cestou po dobu 5 dnů až 52000 mg/m2 jednou denně i.v. cestou po dobu 5 dnů denně i.v. cestou po dobu 3 dnů
Zahrnutí pacienti byli relabující nebo refrakterní po první linii terapie AML a byli stratifikováni podle
odpovědi na předchozí AML léčbu a podle předem vybraného typu chemoterapie, tj. nízké či vysoké
intenzity. Zatímco studie zahrnovala pacienty s různými cytogenetickými abnormalitami spojenými
s AML, pacienti s akutní promyelocytární leukemií vyloučeni.

V rámci studie bylo randomizováno šestnáct pacientů, ale tito pacienti nebyli léčeni v rameni s gilteritinibem a 15 pacientů v chemoterapeutickém rameniperorálně v počáteční dávce 120 mg denně, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud
přinášel klinický přínos. Ke zvládnutí nežádoucích účinků bylo povoleno snížení dávky a u pacientů,
kteří nereagovali na počáteční dávku 120 mg, bylo povoleno zvýšení dávky.

Z pacientů, kteří byli předběžně vybráni pro záchrannou chemoterapii, bylo 60,5 % randomizováno
pro vysokou intenzitu a 39,5 % pro nízkou intenzitu. MEC a FLAG-Ida byly podávány po dobu až
dvou cyklů v závislosti na odpovědi na první cyklus. LoDAC a azacitidin byly podávány
v kontinuálních 4týdenních cyklech, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke
ztrátě klinického přínosu.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyvážené.
Průměrný věk při randomizaci byl 62 let věku 65 let nebo starších a 12 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Padesát čtyři procent pacientů byly
ženy. Většina pacientů ve studii byli běloši 3,5 % neznámé rasy. Většina pacientů měli následující potvrzené mutace: samotná FLT3-ITD FLT3-ITD i FLT3-TKD současně jiného inhibitoru FLT3. Většina pacientů měla AML se středně rizikovou cytogenetikou mělo nepříznivou, 1,3 % mělo příznivou a 15,6 % mělo neklasifikovanou cytogenetiku.

Před léčbou gilteritinibem mělo 39,4 % pacientů primární refrakterní AML a většina těchto pacientů
byla klasifikována jako refrakterní po prvním cyklu léčby indukční chemoterapií, 19,7 % mělo
relabující AML po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk relabující AML bez alogenní HSCT.

Primárním cílovým parametrem účinnosti pro závěrečnou analýzu bylo celkové přežití survival, OSdo úmrtí z jakékoli příčiny s gilteritinibem měli významně delší přežití v porovnání s chemoterapeutickým ramenem 95% CI 0,490-0,830; jednostranná hodnota p: 0,0004užívajících gilteritinib a 5,6 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Účinnost byla dále podpořena
mírou kompletní remise zotavením
Tabulka 3: Celkové přežití a kompletní remise u pacientů s relabující nebo refrakterní AML v
klinické studii ADMIRAL
Gilteritinib
Chemoterapie
Celkové přežití
Úmrtí, n Medián v měsících Poměr rizik p-hodnota 37,1 Kompletní remise
CRa CRhc CR/CRh Gilteritinib
Chemoterapie
CI: interval spolehlivosti
a. CR byla definována jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l,
normální diferenciální rozpočet z kostní dřeně s < 5 % blastů, musí být nezávislá na transfuzi
červených krvinek a krevních destiček a bez průkazu extramedulární leukemie.
b. 95% CI byl vypočítán za použití exaktní metody na základě binominálního rozdělení.
c. CRh byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, částečná hematologická obnova absolutního
počtu neutrofilů ≥ 0,5 x 109/l a krevních destiček ≥ 50 x 109/l, žádný průkaz extramedulární leukemie a
nemožnost klasifikace jako CR.





Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii ADMIRAL

U pacientů, kteří dosáhli CR/CRh, byl medián doby do první odpovědi 3,7 měsíců 10,6 měsícůchemoterapií. Medián doby do nejlepší odpovědi CR/CRh byl 3,8 měsíců v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíce chemoterapií.

CHRYSALIS studie Podpůrná studie 2215-CL-0101 fáze 1/2 s eskalací dávky zahrnovala 157 pacientů s AML s mutací
FLT3 léčených buď 1 nebo >1 předchozí linií léčby ve skupině s kombinovanou dávkou
>1 předcházející linii léčby.

Míra odpovědi předchozí terapie byla 21,4% pro 120 mg dávku a 15,7% pro kombinované dávkové hladiny. Medián
OS byl 7,2 měsíců pro dávku 120 mg a 7,1 měsíců pro kombinované dávkové hladiny.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o odložení povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xospata v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace při léčbě akutní myeloidní
leukemie. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.