Xgeva Bezpečnost (v těhotenství)

Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je charakteristická pro nehumánní
primáty, byly k hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu na zvířecím modelu
RANK a RANKL, jako jsou OPG-Fc a RANK-Fc.

Na myších modelech kostních metastáz lidského estrogen-receptor pozitivního a negativního
karcinomu prsu, karcinomu prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic redukoval OPG-Fc
osteolytické, osteoblastické a smíšené léze, zpomaloval tvorbu de novo vznikajících kostních metastáz
a brzdil růst kostních nádorů. Při kombinaci OPG-Fc s hormonální léčbou chemoterapií karcinomu prsu, prostaty nebo plic. Na myším modelu indukce nádoru mléčné žlázy snižoval
RANK-Fc hormonálně indukovanou proliferaci epitelu mléčné žlázy a zpomaloval tvorbu nádorů.

Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření
nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je však nepravděpodobné, že
by měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.

Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen.

Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky
denosumabu, které vedly k systémové expozici 2,7 až 15krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání
doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, mužskou ani
ženskou fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů.

Ve studii u makaků jávských nevykazoval denosumab v období odpovídajícím prvnímu trimestru
těhotenství při systémové expozici 9krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek
u člověka, žádné toxické účinky na samici či poškození plodu v období odpovídajícím prvnímu
trimestru, ačkoliv u plodu nebyly vyšetřeny lymfatické uzliny.

V další studii byl zjištěn u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti při
systémové expozici 12krát vyšší, než je dávka u člověka, zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů
a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza
a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla
stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po
narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na
lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířete byla pozorována
minimální až střední mineralizace v různých tkáních prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně.
Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.

V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem,
bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem
kosti.

U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL byli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost však nebyla nepříznivě ovlivněna.

V preklinických studiích na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL byla
pozorována absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy v průběhu březostipostrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti, abnormality
růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů. Snížený růst kosti, abnormality růstových
plotének a nedostatečné prořezávání zubů byly pozorovány také ve studiích novorozených potkanů,
kterým byly podávány inhibitory RANKL. Tyto změny byly po vysazení inhibitoru RANKL částečně
reverzibilní. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab ve 2,7 a 15násobku klinické
expozice tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a může i bránit prořezávání zubů.