Xeplion Bezpečnost (v těhotenství)

týkající se současného podávání přípravku Xeplionsdalšími antipsychotiky jsou omezené.
Současné podávání přípravku Xeplionspsychostimulacii
Kombinované užívání psychostimulancií dávkyjednoho nebo obou léčiv vést kextrapyramidovým příznakům 4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Oužívání paliperidonu vprůběhu těhotenství nejsou kdispozici dostatečnéúdaje. Nitrosvalově
podávaný paliperidon-palmitát a perorálně podávaný paliperidon nebyly při studiích nazvířatech
teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity byli vystaveni paliperidonu během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích
účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v
závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru,
somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni.
Xeplionse nesmí podávat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Paliperidon je vylučován domateřského mléka vtakové míře, že při podávání terapeutických dávek
kojícím matkám je účinek nakojence pravděpodobný. Xeplionse proto nemápři kojení používat.
Fertilita
Přineklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paliperidon může mít malý nebo mírný vliv naschopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem
kmožnému vlivu nanervový systém a zrak,jako je například sedace, somnolence, synkopa,
rozmazané vidění neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost na Xeplion.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutíbezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinkyvklinických hodnoceních byly insomnie, bolest hlavy,
anxieta, infekce horních cest dýchacích, reakce vmístě vpichu, parkinsonismus, zvýšení tělesné
hmotnosti, akatizie, agitovanost, sedace/somnolence, nauzea, zácpa, závrať, muskuloskeletální bolest,
tachykardie, tremor, bolest břicha, zvracení, průjem, únavaa dystonie. Závislost nadávce vykazovala
zvýše uvedených nežádoucích účinkůakatiziea sedace/somnolence.
Seznam nežádoucíchúčinkůvtabulce
Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny upaliperidonu, podle frekvence
stanovené na základěklinických hodnocení spaliperidon-palmitátem. Používají se následující
označení a četnosti: velmi časté vzácné určitTřídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky
Frekvence
Velmi
časté
ČastéMéně častéVzácnéNení
známo
Infekce a infestaceinfekce horních cest
dýchacích, infekce
močových cest,
chřipka
pneumonie,
bronchitida, infekce
dýchacích cest,
sinusitida, cystitida,
infekce ucha,
infekce oka,
tonsilitida,
onychomykóza,
celulitida,
subkutánní absces
infekce oka,
akrodermatitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
snížení počtu
bílých krvinek,
anemie
neutropenie,
trombocytopenie,
zvýšení počtu
eosinofilů
agranulocyt
óza
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivitaanafylaktic
ká reakce
Endokrinní poruchyhyperprolaktinemiebneadekvátní
sekrece
antidiuretického
hormonu,
přítomnost
glukózy vmoči
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykemie,
zvýšení tělesné
hmotnosti, snížení
tělesné hmotnosti,
snížení chuti kjídlu
diabetes mellitusd,
hyperinsulinemie,
zvýšení chuti
kjídlu, anorexie,
zvýšení hladiny
triglyceridů vkrvi,
zvýšení hladiny
cholesterolu v krvi
diabetická
ketoacidóza,
hypoglykemie,
polydipsie
intoxikace
vodou
Psychiatrické insomnieeagitovanost, poruchy spánku, katatonie,porucha
poruchydeprese, úzkostmánie,snížení
libida, nervozita,
noční můry
stav zmatenosti,
somnambulismus,
otupělost,
anorgasmie
příjmu
potravy
spojená se
spánkem
Poruchy nervového
systému
parkinsonismusc
akatizec,
sedace/somnolence,
dystoniec, závrať,
dyskinezec, tremor,
bolest hlavy
tardivní dyskineze,
synkopa,
psychomotorická
hyperaktivita,
posturální závrať,
porucha pozornosti,
dysartrie,
dysgeuzie,
hypestezie,
parestezie
neuroleptický
maligní syndrom,
cerebrální
ischemie,
neodpovídání na
podněty, ztráta
vědomí, porucha
vědomí,
konvulzee,
porucha
rovnováhy,
abnormální
koordinace,
titubace hlavy
diabetické
kóma
Poruchy okarozmazané vidění,
zánět spojivek,
suché oko
glaukom, porucha
hybnosti očí,
protáčení očí,
fotofobie, zvýšení
tvorby slz,
překrvení oka
syndrom
plovoucí
duhovky
ní)
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo, tinitus,
bolest ucha
Srdeční poruchytachykardieatrioventrikulární
blokáda,poruchy
kondukce,
prodloužení QT na
EKG, syndrom
posturální
ortostatické
tachykardie,
bradykardie,
abnormální EKG,
palpitace
atriálnífibrilace,
sinusová arytmie
Cévní poruchyhypertenzehypotenze,
ortostatická
hypotenze
plicní embolie,
žilní trombóza,
návaly
ischemie
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, kongesce
nosní sliznice
dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest, epistaxe
syndrom spánkové
apnoe,plicní
kongesce,
kongesce
dýchacích cest,
šelesty, sípání
hyperventil
ace,
aspirační
pneumonie,
dysfonie
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
zvracení, nauzea,
zácpa, průjem,
dyspepsie, bolest
zubů
břišní diskomfort,
gastroenteritida,
dysfagie,sucho
vústech, flatulence
pankreatitida,
obstrukce střeva,
otok jazyka,
inkontinence
stolice, fekalom,
cheilitida
ileus
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení transaminázzvýšení
gamaglutamyl-
transferázy, zvýšení
hladin jaterních
enzymů
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
kopřivka, pruritus,
vyrážka, alopecie,
ekzém, suchá kůže,
erytém, akné
poléková vyrážka,
hyperkeratóza,
seboroická
dermatitida,lupy
Stevensův-
Johnsonův
syndrom /
toxická
epidermální
nekrolýza,
angioedém,
změna
zbarvení
pokožky
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
muskuloskeletální
bolest, bolest zad,
artralgie
zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy
vkrvi, svalové
spasmy, ztuhlost
kloubů, svalová
slabost
rhabdomyolýza,
otok kloubů
abnormální
držení těla
Poruchy ledvin a
močových cest
inkontinence moči,
polakisurie, dysurie
retence moči
Stavy spojené
stěhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
syndrom
zvysazení
léku u
novorozenc
ů bod4.Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
amenoreaerektilní dysfunkce,
porucha ejakulace,
opoždění
menstruace,
porucha
menstruacee,
gynekomastie,
galaktorea,sexuální
dysfunkce, bolest
prsů
priapismus, prsní
diskomfort, pocit
plnosti prsů,
zvětšení prsů,
vaginální výtok
Celkové poruchy a
reakce vmístě
aplikace
pyrexie, astenie,
únava, reakce
vmístě injekce
otok obličeje, otoke,
zvýšení tělesné
teploty,abnormální
chůze, bolest na
hrudi, hrudní
diskomfort,
malátnost, indurace
hypotermie,
zimnice,žízeň,
abstinenční
příznaky, absces
vmístě injekce,
celulitida, cysta
vmístě injekce,
hematom vmístě
injekce
snížení
tělesné
teploty,
nekróza
vmístě
injekce,
vřed
vmístě
injekce
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pád
aČetnost nežádoucích účinků je označena jako „není známo“, protože nebyly pozorovány vklinických sudiích u paliperidon-
palmitátu. Byly odvozeny buď ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh a četnost nebylo možné stanovit, nebo byly
odvozeny zúdajů z klinických studií srisperidonem po uvedení přípravku na trh.
bViz „Hyperprolaktinemie“níže.
cViz „Extrapyramidové příznaky“níže.
dVplacebem kontrolovaných studiích byl upacientů léčených přípravkemXeplionhlášen diabetes mellitus u0,32% pacientů,
oproti 0,39% ve skupině splacebem. Celkováincidenceze všech klinických studií uvšech pacientů léčených přípravkem
Xeplionbyla0,65%.
eInsomniezahrnuje: problémy susínáním, střední insomnie; Konvulze zahrnují: konvulze typu grand mal; Otok zahrnuje:
celkový otok, periferní otok,hydrostatický intersticiální edém; Menstruační obtíže zahrnují:opoždění menstruace,
nepravidelnou menstruaci, oligomenorheu.
Nežádoucí účinky pozorované ulékových foremsrisperidonem
Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek
Popis vybraných nežádoucích účinků
Anafylaktické reakce
Vzácně byly zaznamenány případy anafylaktické reakce po injekci přípravku Xeplion, které byly
hlášeny během postmarketingových zkušenostíu pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon
nebo perorální paliperidonReakce vmístě vpichu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím smístem vpichu byla bolest. Většina těchto
účinků byla hlášena jako mírné až střední závažnosti. Hodnocení bolesti vmístě vpichu upacientů
prováděné pomocí vizuální analogové škály vykazovalo tendenci poklesu četnosti a intenzity bolesti
včase vevšech hodnoceníchspřípravkem Xeplionfáze 2 a 3. Injekce dodeltového svalu byly
vnímány jako mírně bolestivější než injekce podávané dohýžďového svalu. Ostatní reakce vmístě
vpichu měly většinou mírnou intenzitu a zahrnovaly induraciuzlíkůExtrapyramidové příznaky EPS zahrnuje souhrnnou analýzu znásledujících termínů: parkinsonismus muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, rigiditu„ozubeného kola“, bradykinezi,
hypokinezi, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou rigiditu, parkinsonickou
chůzi, abnormální glabelární reflex, parkinsonický klidový tremorhyperkinezi a syndrom neklidných nohouatetóza a myoklonussvalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyrní krizi, paralýzu jazyka, spasmus tváře,
laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a
trismusnutně extrapyramidový původ.
Zvýšení tělesnéhmotnosti
Vtřináctitýdenním hodnocení zahrnujícím úvodní dávkování 150mg část pacientů sabnormálním
zvýšením tělesné hmotnosti ≥7% vykázala trend související sdávkou, kdyincidence veskupině
užívající placebo byla 5% vesrovnání sincidencemi 6%,8% a 13% veskupinách spřípravkem
Xeplion25mg, 100mg, resp. 150mg.
Vprůběhu 33týdenního otevřeného přechodového/udržovacího období dlouhodobého hodnocení
prevence recidivy toto kritérium kcílovémuparametruzměny tělesné hmotnosti vzhledem kzákladní hodnotě otevřeného období byla +0,7 Hyperprolaktinemie
Při klinických hodnoceních bylo pozorováno zvýšení střední hodnoty sérového prolaktinu upacientů
obou pohlaví používajících Xeplion. Nežádoucí účinky, které mohou naznačovat zvýšení hladin
prolaktinu uméně než 1% pacientů.
Skupinové účinky
Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení intervalu QT, komorové arytmie
pointes.
Uantipsychotik byly hlášeny případy žilní trombembolie, včetně plicní embolie a případů hluboké
žilní trombózy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.

4.9Předávkování

Příznaky
Všeobecně jsou očekávané známky a příznaky důsledkem vystupňování známých farmakologických
účinků paliperidonu, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze, prodloužení intervalu QT a
extrapyramidové příznaky. Torsade de pointes a fibrilace komor byly hlášeny upacienta při
předávkování perorálně podávaným paliperidonem. Vpřípadě akutního předávkování je nutné vzít
vúvahu možnost zahrnutívíce léčivých přípravků.
Léčba
Při stanovování potřeb léčby a uzdravení je zapotřebí přihlížet kprodlouženémuuvolňování léčivého
přípravku a kdlouhému poločasu vylučování paliperidonu. Specifické antidotum paliperidonu není
kdispozici. Je nutno provádět celková podpůrná opatření, tj. zajištění a udržování průchodnosti
dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenacea ventilace.
Okamžitě je třebazahájit monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování
elektrokardiogramu zdůvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps se máléčit
odpovídajícím způsobem jako je intravenózní podánítekutin a/nebo sympatomimetik. Vpřípadě
závažných extrapyramidových příznaků se majípodávat anticholinergika. Pečlivé sledování a
monitorování mápokračovat až dopacientova uzdravení.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AXXeplionobsahuje racemickou směs Mechanismus účinku
Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jehož farmakologické vlastnosti jsou
odlišné odtradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže naserotoninergní 5-HT2receptory a
dopaminergní D2receptory. Paliperidon také blokuje alfa1-adrenergní receptory a vmenším rozsahu
rovněž H1-histaminergní a alfa2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost enanciomerů paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.
Paliperidon se neváže nacholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou,
okterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní příznaky schizofrenie, působí méně katalepticky a
snižuje motorické funkce vmenším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální
serotoninový antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat extrapyramidové nežádoucí
účinky.
Klinická účinnost
Akutní léčba schizofrenie
Účinnost přípravku Xeplionpři akutní léčbě schizofrenie byla stanovena večtyřech krátkodobých
hodnoceních sfixními dávkami udospělých pacientů sakutní recidivou, kteří splnili kritéria DSM-IV
pro schizofrenii. Fixní dávky přípravku Xeplionbyly přitěchto hodnoceníchpodávány ve dnech 1, 8 a
36u9týdenního hodnocenía vpřípadě 13týdenních hodnocenínavíc vden 64. Při akutní léčbě
schizofrenie přípravkem Xeplionnebyla potřeba žádná další perorální suplementace antipsychotiky.
Primární cílovýparametr účinnostibyl definován jako snížení celkového skóre nastupnici pozitivních
a negativních syndromů vícepoložkový systém obsahující pět faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních
příznaků, dezorganizovaného myšlení, nekontrolovaného nepřátelství/podráždění a úzkosti/deprese.
Funkce byla hodnocena pomocí stupnice osobní a sociální dovednosti stupnice určená pro hodnocení klinickým lékařem, která slouží kměření osobní a sociální dovednosti
večtyřech oblastech: společensky užitečné činnosti sebepéče a rušivé a agresivní chování.
Při 13týdenním hodnocení 150mg dodeltového svalu, pokteré následovaly tři dávky dohýžďového nebo deltového svalu
vmnožství 25mg/4týdny, 100mg/4týdny nebo 150mg/4týdnydávky přípravku Xeplionsuperioritu nad placebem při zvyšování celkového skóre PANSS.Vtomto
hodnocení byla uléčebné skupiny 100mg/4týdny a 150mg/4týdny, avšak nikoliv uskupiny
25mg/4týdny, prokázána statistická superiorita nad placebem sohledem naskóre PSP. Tyto výsledky
potvrzují účinnost během celého trvání léčby a zlepšení hodnoty PANSS, které bylo pozorováno již

4.dne svýznamným oddělením odplaceba veskupinách 25mg a 150mg přípravku Xeplion

do8.dne.
Výsledkydalších hodnocení poskytly statisticky významné výsledky veprospěch přípravku Xeplion
svýjimkou 50mg dávky vjednom hodnocení Celkové skóre stupnice pro pozitivní a negativní syndromy schizofrenie hodnotkcílové hodnotě -LOCF vhodnoceních R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-
3004 a R092670-PSY-3007: Soubor analýzy primární účinnosti
Placebo25mg50mg100mg150mg
R092670-PSY-Střední výchozí
hodnota Střední hodnota změny
Hodnota P n = 86,8 n = 86,9 n = 86,2 hodnota Střední hodnota změny
Hodnota P n = 92,4 ——
n = 89,9 R092670-PSY-Střední výchozí
hodnota Střední hodnota změny
Hodnota P n = 90,7 n = 90,7 R092670-SCH-201n=66——n=63n=68——
Střední výchozí
hodnota Střední hodnota změny
Hodnota P 87,8 88,0 dávka 150mg, pokteré následovala předepsaná dávka.
Poznámka: Negativní změna skóre signalizuje zlepšení.
Udržovací léčba příznaků a oddálení relapsu schizofrenie
Účinnost přípravku Xeplionpři udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie byla
stanovena pomocí dlouhodobějšího placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného hodnocení
sflexibilní dávkou, kterého se účastnilo 849dospělých pacientů vproduktivním věku splňujících
kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Toto hodnocení zahrnovalo 33týdenní fázi otevřené akutní léčby a
stabilizace, pokteré následovala fáze randomizace vedvojitě zaslepeném uspořádání kontrolovaná
placebem pro sledování relapsu a 52týdenní otevřené období pokračovací léčby. Při tomto hodnocení
byl Xeplionpodáván měsíčně vdávkách 25, 50, 75 a 100mg. Dávka 75mg byla povolena pouze pro
52týdenní otevřenou pokračovací léčbu. Pacientům byly napočátku podávány flexibilní dávky
udržovací období vdélce 24týdnů, kdy se upacientů požadovalo skóre PANSS ≤75. Úpravy
dávkování byly povoleny pouze během prvních 12týdnů udržovacího období. Celkem
410stabilizovaných pacientů bylorandomizováno buď doskupiny spřípravkem Xeplion[střední doba
trvání 171dnů dvojitého zaslepení sproměnlivým trváním. Hodnocení bylo časně ukončeno zdůvodu účinnosti, kdy
byla prokázána významně delší doba dorelapsu přípravkem Xeplionvesrovnání splacebem Days since Randomisation tim
ate
d P
erc
en
t o
f S
ub
jec
ts
W
ith
ou
t R
ela
ps
e (
Placebo N=156 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Xeplionuvšech podskupin pediatrické populaceu schizofrenie. Informace opoužití
udětíviz bod 4.5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce
Paliperidon-palmitát je proléčivo paliperidon ester kyseliny palmitové. Vzhledem kmimořádně nízké
rozpustnosti vevodě se ponitrosvalovém injekčním podání paliperidon-palmitát pomalu rozpouští a
poté je hydrolyzován napaliperidon a absorbován dosystémového oběhu. Ponitrosvalovém podání
jednorázové dávky se plazmatické koncentrace paliperidonu postupně zvyšují a vrcholových
plazmatických koncentrací je dosaženo zastřední dobu Tmaxvdélce 13dnů. Uvolňování léčivé látky
začíná již 1.dne a trvá nejméně 4měsíce.
Při nitrosvalovém podání jednorázových dávek průměrně o28% vyšší hodnota Cmaxvesrovnání sinjekčním podáním dohýžďového svalu. Dvě
inicializační nitrosvalová injekční podání 150mg 1.dne a 100mg 8.dne pomáhají rychle dosáhnout
terapeutických koncentrací. Profil uvolňování a režim dávkování přípravku Xeplionzaručuje setrvalé
terapeutické koncentrace. Celková expozice paliperidonu popodání přípravku Xeplionbyla úměrná
dávce vdávkovém rozmezí 25-150mg a méně úměrná dávce pro Cmaxpři dávkách překračujících
50mg. Střední poměr mezi vrcholem dávku 100mg přípravku Xeplionbyl 1,8popodání dohýžďového svalu a 2,2popodání dodeltového
svalu. Mediánzdánlivéhopoločasupaliperidonu popodání přípravku Xeplionvdávkovém rozmezí
25-150mg se pohyboval mezi 25 a 49dny.
Absolutní biologická dostupnost paliperidon-palmitátu popodání přípravku Xeplionje 100%.
Popodání paliperidon-palmitátu se vzájemně přeměňují se poměru AUC Biotransformace a eliminace
Týden popodání jedné perorální dávky 1mg 14C-paliperidonu sokamžitým uvolňováním bylo
vyloučeno 59% podané dávky vnezměněné formě domoče, což poukazuje nato, že paliperidon není
výrazně metabolizován játry. Přibližně 80% zpodané radioaktivity bylo nalezeno vmoči a 11%
vestolici. In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolizace, ale žádný neznamenal více než
6,5% zpodané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. Ikdyž studie
invitronaznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4vmetabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné
důkazy in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí nametabolismu paliperidonu. Populační
farmakokinetické analýzy neprokázaly znatelný rozdíl zjevné clearance perorálně podaného
paliperidonu mezi rychlými a pomalými metabolizátory substrátů CYP2D