Xarelto Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob 3-faktorového PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4-faktorový PCC
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa
Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při prevenci
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu akutním koronárním syndromem –AKS myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru
1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát
denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin s akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt
myokardu. Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů
užívalo souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální
protidestičkovou léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel.
Pacienti obdrželi první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní přijetí do nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly účinné
při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové léčby. V
režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším dávkování
bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně podávaných
s kyselinou acetylsalicylovou doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním
syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkem
během celého sledovaného období jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhodaretrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnání
s placebem TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABGrivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli
probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci
bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentní
s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5 n Poměr rizik Placebo
N=5 113
n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 0,84 376
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 0,83 386 Kardiovaskulární úmrtí 94 0,66 143
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 0,68 153 Infarkt myokardu 205 0,90 Cévní mozková příhoda 46 1,13 Trombóza stentu 61 0,70 87 ab* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním
syndromem podstupující PCIa
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=3 114, n HR Placebo
N=3 n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 0,94 Kardiovaskulární úmrtí 24 0,54 45 Úmrtí z jakékoli příčiny 31 0,64 Infarkt myokardu 115 1,03 Cévní mozková příhoda 27 1,30 Trombóza stentu 47 0,66 71 ab** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně, N=5,115,
n HR Placebo
N=5,n Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG 65 Fatální krvácivé příhody 6 0,67 Symptomatické intrakraniální
krvácení 14 Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami 3 Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení 7 Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin 19 ab* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda

Placebo 95 % CI: 90 180 270 360 450 540 630 Kumulativní četnost příhod


Relativní dny od randomizace
Počet pacientů v riziku

XARELTO 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878
Placebo
Poměr rizik: 0,84
P-hodnota = 0,020*
Xarelto 2,5, mg dvakrát denně





ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s vysokým rizikem
ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v mediánu 23 měsíců a
maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu 2,5 mg
dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg jednou
denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla
vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární rizikové
faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální angioplastika
nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli pacienti intermitentní
klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu periferní tepny nebo
předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy ≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než ASA
nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním selháním s
ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty s jakýmkoli typem
ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce nebo s anamnézou
hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA 100 mg
superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody obrázek 2
U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg primárního bezpečnostního cíle U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu Xarelto 2,5 mg dvakrát denně plus
ASA 100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 ve věku ≥ 75 let věku < 75 let
Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod v horní
části gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktugastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem 40 mg
jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 9 ASA 100 mg jednou
denně


N = 9
Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
p-hodnota b
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 0,76
- CMP 83 Mortalita ze
všech příčin 313 0,82
Akutní
končetinová
ischemie
22 ab* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence 900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu


Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aDávkování

Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=9 n ASA 100 mg
jednou denně

N = 9 n %Poměr rizik

p-hodnota bModifikované ISTH závažné
krvácení
288 p < 0,- Příhoda fatálního krvácení 15 p = 0,- Symptomatické krvácení
do kritického orgánu
63 p = 0,- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci
orgánu10 p = 0,- Krvácení vedoucí
k hospitalizaci do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci208 p < 0,Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aDávkování

Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=9 n ASA 100 mg
jednou denně

N = 9 n %Poměr rizik

p-hodnota b- S hospitalizací přes noc 172 p < 0,- Bez hospitalizace přes noc 36 p = 0,Závažné gastrointestinální
krvácení
140 p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 p = 0,abCI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence za 30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu Thrombosis and Haemostasis

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti myokardu, kardiovaskulární úmrtí


bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti
Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině postupůrivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg jednou
denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou denně po
dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA v prevenci
infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie nebo
závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních výkonech na
dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s
dokumentovaným středně závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních
končetinách prokázaným všemi následujícími znaky: klinicky zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické tepny[ABI] ≤ 0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo
ABI ≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů s předchozí revaskularizací končetinpotřebovali duální protidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu
jinou než ASA a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním
krvácením, cévní mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min.
Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk
zařazených pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonůkrátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit léčbu
co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po zajištění
hemostázy.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení
primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV
úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA tabulka 9léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu
fatálních nebo intrakraniálních krvácení Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí tabulka 9
Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 n %ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 n riziko %Poměr rizik


Primární ukazatel
účinnostib508 p = 0,0043 e- IM 131 - Ischemická CMP 71 - KV úmrtí 199 - Akutní končetinová
ischemie f155 - Závažná amputace cévní
etiologie
103 Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 p = 0,0140 eHospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny dolní končetinytrombotické povahy.
262 p < 0,0001 eMortalita ze všech příčin 321 Příhody VTE 25 abúmrtícdužívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
eklopidogrelu s léčbou jako faktorem.
fpulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah revaskularizaci* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární;
ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.


Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 n %ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 n riziko %Poměr rizik


p-hodnota dTIMI závažné krvácení
62 p = 0,- Fatální krvácení 6 - Intrakraniální krvácení 13 - Zjevné krvácení
související s poklesem
Hb ≥ 5 g/dl / hematokrit
≥ 15 %
46 ISTH závažné krvácení 140 p = 0,0068
- Fatální krvácení 6 - Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 ISTH klinicky významné
malé krvácení
246 aléčivabpočtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
cužívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
dklopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z dvou
léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku před zařazením do studie.
Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti CMPa placebem s HR 0,94 pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87-1,10; p=0,743infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba 2,52 na 100 pacientoroků 0,83; 95% CI 0,63-1,08; p=0,165100 pacientoroků krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení0,43-1,49; p=0,484krvácení ve srovnání s placebem placeba 1,21 na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod
protilátky proti beta 2-glykoproteinu Ipříliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg kreatininu došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu infarkty myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Xarelto v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace