Xadago Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce safinamidu po podání jedné a více perorálních dávek probíhá rychle a dosahuje Tmax
během 1,8 – 2,8 hodin po podání dávky nalačno. Absolutní biologická dostupnost je vysoká což prokazuje, že téměř všechen safinamid se vstřebává po perorálním užití a metabolismus prvního
průchodu je zanedbatelný. Vysoká absorpce řadí safinamid mezi látky s vysokým průnikem.

Distribuce

Distribuční objem extravaskulární distribuci safinamidu. Celková clearance byla stanovena na 4,6 l/h, což řadí safinamid
do skupiny látek s nízkou clearance.

Vazba safinamidu na plazmatické proteiny je 88 - 90%.

Biotransformace

U lidí je safinamid téměř výhradně eliminován metabolismem močí bylo < 10 %charakterizovány. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice amidáz v lidských hepatocytech vede k úplné
supresi tvorby NW-1153. Amidáza přítomná v krvi, plazmě, séru, simulované žaludeční šťávě a
simulované střevní šťávě a rovněž karboxylesterázy hCE-1 a hCE-2 nejsou zodpovědné za
biotransformaci safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH byla schopna katalyzovat tvorbu NW-
1153 pouze v malé míře. Proto je pravděpodobné, že se konverze safinamidu na NW-1153 účastní
další amidázy. Metabolismus safinamidu není závislý na enzymech cytochromu P450
Objasnění struktury metabolitů zjistilo tři metabolické dráhy safinamidu. Hlavní dráha zahrnuje
hydrolytickou oxidaci amidové části vedoucí k primárnímu metabolitu „kyselině
safinamidové“ „O-debenzylovaný safinamid“ vytváří za účasti oxidativního štěpení aminové vazby buď safinamidu metabolitu kyseliny safinamidové je konjugována s kyselinou glukuronovou, čímž vzniká acylglukuronid. Ani jeden z těchto metabolitů
není farmakologicky aktivní.

Nezdá se, že by safinamid způsoboval indukci nebo inhibici enzymů při klinicky významných
systémových koncentracích. In vitro studie metabolismu ukázaly, že při koncentracích, které jsou
relevantní významné indukci či inhibici cytochromu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5.
Studie zaměřené na lékové interakce s ketokonazolem, L-dopou a substráty CYP1A2 a CYP1AL-dopy, kofeinu a midazolamu.

Studie hmotnostní bilance prokázala, že plazmatická koncentrace AUC0 – 24 hodin nezměněného
14C-safinamidu tvořila přibližně 30 % celkové radioaktivity AUC0 – 24 hodin, což svědčí o rozsáhlém
metabolismu.

Transportéry

Předběžné in vitro studie prokázaly, že safinamid není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OAT1B1,
OAT1B3, OATP1A2 či OAT2P1. Metabolit NW-1153 není substrátem OCT2 ani OAT1, ale je
substrátem OAT3. Tato interakce může potenciálně snížit clearance NW-1153 a zvýšit jeho expozici.
Systémová expozice NW-1153 však je nízká metabolizován na sekundární a terciární metabolity, je nepravděpodobné, že by měl nějaký klinický
význam.

Safinamid přechodně inhibuje BCRP v tenkém střevě inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantní plazmatické koncentrace safinamidu jsou podstatně
nižší, a proto je nepravděpodobné, že by při současném podávání substrátů těchto transportérů došlo
ke klinicky významné interakci. NW-1153 není inhibitorem OCT2, MATE1 či MATE2-K až do
koncentrace 5 μM.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineární po jedné a opakovaných dávkách. Nebyla pozorována žádná
časová závislost.

Eliminace

Safinamid prochází téměř kompletní metabolickou přeměnou v moči v nezměněné forměvyloučena močí radioaktivity činil přibližně 80 hodin.

Poločas eliminace safinamidu byl v rozmezí 20 – 30 hodin. Ustálený stav je dosažen během jednoho
týdne.

Pacienti s poruchou funkce jater

Expozice safinamidu u pacientů s mírným onemocněním jater se zvýšila jen nepatrně AUCo 80 %
Pacienti s poruchou funkce ledvin

Středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin neovlivnila expozici safinamidu v porovnání se
zdravými subjekty