Weldinin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38-49 % v porovnání
s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu
je maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán
společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání
nalačno.
Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně, průměrná Cmax a AUC narůstají pomaleji než přímou
úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.
Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dnů vedlo k 2,5-7násobné akumulaci ve srovnání
s podáním jedné dávky. Ustáleného stavu koncentrací sorafenibu je dosaženo během 7 dnů, přičemž
poměr mezi vrcholovou a údolní průměrnou koncentrací (peak-to-through ratio) je menší než 2.

Biotransformace a eliminace
Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25-48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně v játrech,
kde podléhá oxidační přeměně, pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím UGT1A9.
Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidázovou aktivitou
bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání
neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení průměrné biologické dostupnosti
Stránka 13 z sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70-85 % z analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu. Bylo
identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní metabolit
sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako sorafenib.
Tento metabolit tvoří přibližně 9-16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během
14 dnů, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.
Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje,
že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až do
65 let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasa
Mezi subjekty kavkazské a asijské populace nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin
Ve čtyřech klinických studiích fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.
Ve studii klinické farmakologie (jednorázová dávka 400 mg sorafenibu) nebyla pozorována souvislost
mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů s lehkou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Nejsou dostupné žádné údaje u dialyzovaných
pacientů.

Porucha funkce jater
U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child-Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou)
poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů
bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child-Pugh A a B bez
hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Nejsou
k dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib je
převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.