Weldinin Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a
regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na
porovnání AUC).
Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech
při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění
femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým
ploténkám a ve změnách složení dentinu. U dospělých psů podobné účinky indukovány nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení počtu
aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínských křečíků), při
metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani v mikronukleovém testu u
myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden z intermediátů, který vzniká
v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen (<0,15 %), byly získány pozitivní
výsledky pro mutagenitu v rámci analýzy bakteriálních buněk in vitro (Amesův test). Kromě toho
obsahovala šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích 0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.
Stránka 14 z
Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích
opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se
projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje
folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak
matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství jak externích, tak viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosilát může přetrvávat v životním
prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní prostředí.
Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě tohoto léčivého
přípravku (viz bod