Vyndaqel Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání měkké tobolky jednou denně je vrcholové koncentrace střední hodnotyčasu obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují
podávání tafamidisu sjídlem či bez jídla.
Distribuce
Tafamidisse silně váže na bílkoviny vplazmě stavu činí 16litrů.
Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské
plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis
v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu
Biotransformaceaeliminace
U lidí nejsou kdispozici žádné zřejmédůkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě
předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento
způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u lidí, jelikož přibližně 59% celkové podané
látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22% v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky
je zjevná perorální clearance megluminové soli tafamidisu 0,228l/hoda střední hodnota populačního
poločasu eliminace je přibližně 49hodin.
Dávka a linearita v čase
Expozice jednodenní dávce megluminové soli tafamidisu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do
jednorázové dávky 480mg a vícečetných dávek až 80mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné
nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.
Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20mg
megluminové soli tafamidisu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani
inhibici.
Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku megluminové soli tafamidisu v dávce 15mg až
60mg1x denně ukázaly, že rovnovážný stav byl dosažen do 14. dne.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkcejater Child-Pugh 7-9, včetněvyššího podílu volné frakcetafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkouporuchou funkcejater
hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie
tafamidisu scílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice
tafamidisu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater není známa.
Porucha funkce ledvin
Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv
clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické
analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá
žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než
80ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80ml/min.Úprava dávky
u pacientů snarušenou funkcí ledvin se nepovažuje za nutnou.
Starší pacienti
Na základě výsledků populační farmakokinetikybyl u subjektů ve věku ≥65let zjištěn vprůměru
o15% nižší odhadzjevné perorálníclearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65let.
Nicméně rozdíl v clearance vede k <20% nárůstům průměrné hodnoty Cmaxa AUC vporovnání
smladšími subjekty a není klinicky významný.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Údaje in vitrotaké naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2,
CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by
tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2BneboCYP3A4.
Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracíchpravděpodobně nebude
způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.
Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 Drug Resistant Proteinkationtů2 transportujícího organické anionty 1B1 koncentracích.