Vizidor Bezpečnost (v těhotenství)

dorzolamidu bez konzervačních látek podobný profilu bezpečnosti vícedávkové formy dorzolamidu.

Vícedávková forma dorzolamidu (s konzervační látkou) byla hodnocen v kontrolovaných i
nekontrolovaných klinických studiích u více než 1400 pacientů. V dlouhodobých studiích s pacienty léčenými vícedávkovou formou dorzolamidu jako monoterapií nebo jako pomocnou terapií s
očním betablokátorem byly nejčastější příčinou ukončení léčby (přibližně u 3% pacientů) oční
nežádoucí účinky související s užíváním léků, hlavně konjunktivitida a reakce očních víček.

Během klinických studií nebo po uvedení přípravku s dorzolamidem na trh byly hlášeny následující
nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti do těchto kategorií: Velmi časté: ≥ 1/10, Časté: ≥ 1/100 až <
1/10, Méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, Vzácné: ≥ 1/10000 až <1/1000, Není známo: z dostupných
údajů nelze určit.

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy závrať, parestezie
Poruchy oka pálení a píchání keratitis
punctata
superficialis,
slzení,
konjunktivitida,
zánět očního
víčka, svědění
očí, podráždění
očního víčka,
rozmazané
vidění
iridocyklitida podráždění včetně
zarudnutí očí,
bolesti, tvorba krust
na očních víčkách,
přechodná myopie
(která ustoupila po
vysazení léčby),
edém rohovky, oční
hypotonie,
odchlípení cévnatky
po filtrační operaci
pocit
cizího
tělesa v
oku
Srdeční
poruchy
palpitace
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
epistaxe dyspnoe
Gastro-
intestinální
poruchy
nauzea, hořká
chuť v ústech
podráždění hrdla,
sucho v ústech

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
kontaktní
dermatitida, Steven-
Johnsonův syndrom,
toxická epidermální
nekrolýza


Poruchy ledvin
a močových
cest
urolitiáza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenie/únava hypersenzitivita:
známky a příznaky
místních reakcí
(palpebrální reakce)
a systémové
alergické reakce
včetně angioedému,
kopřivky a svědění,
vyrážky, dušnosti,
vzácně
bronchospasmus


Vyšetření:
Podávání dorzolamidu nebylo spojeno s klinicky významnou poruchou elektrolytů.

Pediatrická populace
Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování u člověka náhodným nebo
záměrným požitím dorzolamid-hydrochloridu.

Symptomy
Následující reakce byly hlášeny po perorálním užití: somnolence; po lokální aplikaci: nauzea, závratě,
bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.

Léčba
Léčba má být symptomatická a podpůrná. Může dojít k elektrolytové dysbalanci, k rozvoji acidózy a
mohou se projevit účinky na centrální nervový systém. Mají být monitorovány hladiny sérových
elektrolytů (zvláště draslíku) a hodnoty pH krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika, inhibitory karboanhydrázy, dorzolamid
ATC kód: S01EC

Mechanismus účinku

Karboanhydráza (KA) je enzym vyskytující se v mnoha tkáních těla včetně oka. U lidí se
karboanhydráza vyskytuje jako četné izoenzymy, z nichž nejaktivnějším je karboanhydráza II (KA II),
která se nachází hlavně v erytrocytech, ale i v ostatních tkáních. Inhibice karboanhydrázy ve výběžku
corpus ciliare oka snižuje sekreci komorové vody. Důsledkem je pak snížení nitroočního tlaku (IOP).

Přípravek Vizidor obsahuje dorzolamid-hydrochlorid, což je silný inhibitor lidské karboanhydrázy II.
Po lokální aplikaci do oka dorzolamid snižuje zvýšený nitrooční tlak, ať už související s glaukomem či
nikoliv. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi postižení očního nervu a
ztráty zorného pole. Dorzolamid nevyvolává pupilární konstrikci a snižuje nitrooční tlak bez výskytu
takových nežádoucích účinků, jako jsou šeroslepost či akomodační spasmus. Dorzolamid ovlivňuje
velmi málo nebo vůbec tepovou frekvenci nebo krevní tlak.

Beta adrenergní blokátory podávané lokálně rovněž snižují nitrooční tlak snižováním sekrece
komorové vody, avšak jiným mechanizmem účinku. Studie prokázaly, že je-li dorzolamid přidáván k
lokálně podávanému betablokátoru, lze pozorovat další snížení nitroočního tlaku; toto zjištění je v
souladu s hlášenými aditivními účinky beta blokátorů a perorálně podávaných inhibitorů
karboanhydrázy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí
U pacientů s glaukomem nebo oční hypertenzí byla účinnost dorzolamidu podávaného třikrát denně ve
formě monoterapie (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 23 mmHg) nebo dvakrát denně ve formě
adjuvantní terapie k očním beta-blokátorům (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg)
prokázána obsáhlými klinickými studiemi trvajícími až jeden rok. Účinek dorzolamidu na snížení
nitroočního tlaku v monoterapii a v doplňkové terapii byl prokázán během celého dne a tento účinek
se udržoval i během dlouhodobého podávání. Účinnost během dlouhodobého podávání v monoterapii
byla podobná účinnosti betaxololu a o něco nižší než timololu. Když byl dorzolamid podáván
v adjuvantní terapii k očním beta-blokátorům, vykazoval dodatečné snížení IOP podobné podávání 2%
pilokarpinu 4x denně.

Ve dvojitě maskované, kontrolované studii s opakovanými dávkami, aktivní léčbou (vícedávkovou
formou dorzolamidu) a s dvojitě zkříženým uspořádáním u 152 pacientů se zvýšeným základním
nitroočním tlakem (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg) v jednom nebo obou očích
vykazoval dorzolamid bez konzervačních látek podobný vliv na snížení IOP jako dorzolamid ve formě
vícedávkového balení. Profily bezpečnosti dorzolamidu bez konzervačních látek a vícedávkové formy
dorzolamidu byly podobné.

Pediatrická populace
U 184 pediatrických pacientů (122 bylo léčeno pomocí dorzolamidu) ve věku od 1 týdne do 6 let
trpících glaukomem nebo zvýšeným nitroočním tlakem (výchozí hodnoty IOP > 22 mmHg) byla
provedena 3měsíční dvojitě zaslepená a aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie
k vyhodnocení bezpečnosti dorzolamidu (s konzervační látkou) při topickém podávání třikrát denně.
Přibližně polovina pacientů v obou léčených skupinách měla diagnózu kongenitálního glaukomu;
ostatními společnými etiologiemi byly Sturge-Weberův syndrom, iridokorneální mezenchymální
dysgeneze, pacienti s afakií. Distribuce podle věku a způsobu léčby v monoterapeutické fázi byla
následující:


Dorzolamid 2% Timolol
Věková skupina < 2 roky n = Věkové rozmezí: 1 až 23 měsíců

Timolol GS 0,25% n = Věkové rozmezí: 0,25 až 22 měsíců
Věková skupina ≥ < 6 let
n= Věkové rozmezí: 2 až 6 let
Timolol 0,50% n = Věkové rozmezí: 2 až 6 let
V obou věkových skupinách bylo přibližně 70 pacientů léčeno po dobu alespoň 61 dní a přibližně
50 pacientů bylo léčeno po dobu 81–100 dní.

Pokud byl nitrooční tlak pomocí dorzolamidu nebo roztoku timololu (tvořícího gel) v monoterapii
nedostatečně zvládán, byla provedena změna na otevřenou léčbu podle následujícího schématu:
30 pacientů ve věku < 2 roky bylo převedeno na současnou léčbu pomocí 0,25% roztoku timololu
(tvořícího gel) denně a dorzolamidu 2% třikrát denně; 30 pacientů ve věku ≥ 2 roky bylo převedeno na
fixní kombinaci 2% dorzolamid/0,5% timolol dvakrát denně.

Obecně tato studie neodhalila u pediatrických pacientů žádná dodatečná bezpečnostní rizika:
u přibližně 26 % pediatrických pacientů (20 % ve skupině léčené dorzolamidem v monoterapii) byly
pozorovány nežádoucí účinky související s léčivem, většina z nich byla lokálními, nezávažnými
očními účinky, jako pálení, bodání, oční injekce a bolest v oku. U malého procenta (< 4 %) byl
pozorován edém nebo zákal rohovky. Co do frekvence byl výskyt lokálních reakcí podobný jako
u srovnávaného přípravku. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena metabolická acidóza u velmi
mladých pacientů, a to zejména u pacientů s nevyzrálými ledvinami nebo s poruchou funkce ledvin.

Výsledky studií účinnosti u pediatrických pacientů naznačují, že průměrný pokles nitroočního tlaku ve
skupině léčené dorzolamidem byl srovnatelný s průměrnou hodnotou poklesu nitroočního tlaku
zjištěnou ve skupině léčené timololem, i když mírná číselná výhoda byla patrná u timololu.

Dlouhodobé studie účinnosti (> 12 týdnů) nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy může lokální podání dorzolamid-hydrochloridu
zajistit působení léku přímo v oku v podstatně nižších dávkách, a proto s menší zátěží pro organizmus
než při systémovém podání. Při klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního tlaku, aniž by se
porušila acidobazická rovnováha nebo aniž by nastaly změny elektrolytů charakteristické pro
perorálně podávané inhibitory karboanhydrázy.

Při lokálním podání proniká dorzolamid do systémového oběhu. Aby se určila schopnost systémové
inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci, byla měřena koncentrace léku a metabolitu v
erytrocytech a v plazmě a také inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobém podávání se
dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na KA II, zatímco koncentrace
volného léku v plazmě se udržují extrémně nízké. Aktivní složka vytváří jediný N-desethyl-metabolit
inhibující KA II méně účinně než aktivní složka přípravku, ale také inhibující méně aktivní izoenzym
(KA I). Metabolit se rovněž hromadí v erytrocytech, kde se váže hlavně na KA I. Dorzolamid se mírně
váže na plazmatické proteiny (přibližně 33 %).
Dorzolamid se vylučuje především močí v nezměněné formě, jeho metabolit se též odvádí močí. Po
vysazení se dorzolamid vyplavuje z erytrocytů nelineárně, což vede nejdřív k rychlému snížení
koncentrace a pak pomalejší eliminační fázi s poločasem asi 4 měsíce.

Jestliže se dorzolamid podával perorálně tak, aby se simulovala maximální systémová expozice po
dlouhodobé lokální aplikaci do oka, dosáhlo se ustáleného stavu během 13 týdnů. V ustáleném stavu
se v plazmě nevyskytoval prakticky žádný volný lék ani jeho metabolit; inhibice KA v erytrocytech
byla menší než inhibice, u které se předpokládá, že je nezbytná pro farmakologický účinek na funkci
ledvin a dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly zjištěny po dlouhodobé lokální aplikaci
dorzolamidu.


Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance CrCl 30–60 ml/min) však
vykazovali vyšší koncentraci metabolitu v erytrocytech; nicméně žádné významné rozdíly v inhibici
karboanhydrázy ani žádné klinicky významné vedlejší účinky nebylo možno přisuzovat přímo tomuto
zjištění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavní zjištění ze studií na zvířatech s dorzolamid-hydrochloridem podávaném perorálně se týkala
farmakologických účinků systémové inhibice karboanhydrázy. Některá z těchto zjištění byla druhově
specifická a/nebo byla důsledkem metabolické acidózy. U králíků, kterým kvůli metabolické acidóze
podávali dorzolamid v dávkách toxických pro matku, byly zjištěny malformace těl obratlů.
U kojících samic potkanů dostávajících dorzolamid byly pozorovány menší přírůstky tělesné
hmotnosti mláďat. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na plodnost u samců a samic potkanů,
kterým byl podáván dorzolamid před a během páření.

Při klinických studiích se u pacientů neobjevily žádné známky metabolické acidózy ani změny
sérových elektrolytů, jež by svědčily o systémové inhibici KA. Nelze proto očekávat, že by se účinky
zjištěné ve studiích na zvířatech vyskytovaly u pacientů dostávajících dorzolamid v léčebných
dávkách.