Virten Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty
Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4 %) ng/ml.
Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle s mediánem
Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu
spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na
proteiny plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly
pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný
účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6 %), ale
statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 - 80 % dávky v nezměněném
stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální
clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra
glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace
tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD)
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím
u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně (v tabletách nebo
granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při
CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 (12 %) ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp.
15 985 (45 %) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami,
by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce
ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD)
(CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi
dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty
AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu
(viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.a 4.4).

Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
(koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 (43,5 %) ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 (44,0 %) ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.