Virten Bezpečnost (v těhotenství)

z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří dostávali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po dobu 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po
dobu 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater, kteří byli léčeni
tenofovir-disoproxilem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215).
Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu
s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle
Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu
diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby
byl meziroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za
rok (podle rovnice MDRD).

Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve
které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo emtricitabin s tenofovir-disoproxilem
(n = 45) nebo entekavir (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4 %
(2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14 % (3/22)
ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině
s tenofovir-disoproxilem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii (GS-US-174-0121), ve které užívalo 280 pacientů rezistentních k lamivudinu tenofovir-
disoproxil (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxil (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou
uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieFrekvence Tenofovir-disoproxil
Méně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné: akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Virten může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz
body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obvykle ustoupila nebo
se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním
HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení
funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená
doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty
u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo
placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz
bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo
Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů
dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří
byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří byli léčeni v režimu obsahujícím
stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(medián expozice tenofovir-disoproxil 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky
odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm
pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři
z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení
léčby tenofovir-disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 12 až < 18 let), kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 až < 12 let), kteří
po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí
účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový
přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
BMD. Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Virten se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta monitorovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3)
a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož
< 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza
izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu
z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg
oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil
byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů
(2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %,
resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna
od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a
+283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována
konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 9