Viread Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinukonzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s
výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie GS-US-174-0103 byla provedena u 266 a léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre
fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174- 0102 pacientiStudie 174 -0103 pacientidisoproxil 245 mg
n=10 mg
n=吀disoproxil 245 mg
n=Adefovir-dipivoxil
10 mg
n=Kompletní odpověď
Histologie
Histologická
odpověď 72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
<400 kopií/ml
93* 63 76* ALT乯䅌吀搀
㜶Ztráta/sérokonverze
HBeAg
QHXSODWXMHHBsAga Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-0103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy 51abnormální ALT pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní
odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím
stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 n=Přechod z adefovir瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml 一潲Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBsAgpřed 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n/a Neuplatňuje se

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Přechod z 瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT一潲60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 SérologieZtráta/sérokonverze
HBeAg
26/23 29/23 38/30 24/20 36/30 40/31 Ztráta/sérokonverze
HBsAga Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří ve 240. týdnu pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení
fibrózy fibrózy: 5-6zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-Studie 174-245 mg
n=250c
Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=125搀
吀245 mg
n=176c
Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=90搀
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml 18pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společným primárním cílovým parametrem
bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny
kreatininu ≥0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 % 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie příliš omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem oproti tenofovir-
disoproxilu samotnému,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=Selhání tolerance přerušení léčby z
důvodu nežádoucího
účinku, který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení
hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu <
mg/dl
n Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=HBV DNA n <400 kopií/ml
n 31/44 ALT n 一≥ 2bodové snížení skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n 7/27 Průměrná změna skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve
skóre MELD End-Stage Liver
Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jateroproti výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby obsahující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622.
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1.000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 174-0103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U
těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu a ve 192. týdnu rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pe diatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174 0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleosidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil screeningem88 % Sedmdesát čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy = 20lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem ve skupině tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxiltýdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil byl 75,8 % začátku studie, a 100,0 % Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil a PLB tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní páteře
-0,42
-0,26
-0,49
-0,-0,-0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné ZBMD celého těla
-0,19
-0,-0, -0,-0,-0, Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
䈀䴀䐠bederní páteřeNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥
1,9⠀㄀3,8⠀3,7⠀Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥1,9⠀㄀
Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v
1HXSODWXMH
se
Neuplatňuje
se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla vNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový parametr bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml a ALT >1,5násobek horní hranice normy skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 % Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODWXMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné Z䈀䴀䐠celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODWXMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v
1HXSODWXMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B