Viread Bezpečnost (v těhotenství)

z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými
pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo
tenofovir-disoproxil 245 mg efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater léčeno tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo selhání tolerance u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % tenofovir-disoproxilem, 13 % tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % s tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Četnost Tenofovir-disoproxil
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV
Pediatrická populace
HIV-1:
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii užívali tenofovir-disoproxil 245 mg po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxilem
objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinupozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí
HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 9