Vildagliptin auxilto Bezpečnost (v těhotenství)

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí)
nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a
při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u
potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti
plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě
pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a
postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou
pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně
200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů
přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na
myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu
mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u
myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi založené na chybění genotoxicity
vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém stupni
systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které byly
reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže,
odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly
zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg).


Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u
opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.