Vidonorm Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.
ATC kód: C09BB04.

Související s perindoprilem
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační
látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení množství angiotenzinu II v
plasmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění
reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede
ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na
snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se
zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin, kdy dosahuje přibližně 87-100 % maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Stránka 18 z
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindopril-erbuminu (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo před léčbou infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní
terapii zahrnující antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-
erbuminem v dávce 8 mg jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním
cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru
ve srovnání s placebem.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod
4.2).
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí od 2 do 15 let věku s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
Tříměsíční období studie dokončilo 59 pacientů a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - údaje z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou
kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes
mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Stránka 19 z
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s amlodipinem
Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů) inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk
a do buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku
na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah celkové ischemické
zátěže myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto
snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na
EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.
Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami
jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či
dnou.

Užití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary artery disease, CAD)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS;
coronary artery disease (CAD)) byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě
zaslepené studii kontrolované placebem u 1997 pacientů (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to
Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)). Po dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů
amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů užívalo
placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, betablokátory, diuretiky a acetylsalicylovou kyselinou.
Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky naznačují, že u pacientů s ICHS léčba
amlodipinem byla spojena s nižším počtem hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším počtem
revaskularizačních výkonů.
Tabulka 1. Incidence významných klinických závěrů ze studie CAMELOT
Stránka 20 z
Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet (%) amlodipin vs. placebo
Výsledky amlodipin placebo enalapril poměr rizika
(95% CI)
hodnota P
Primární cílový parametr
Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace z důvodu
anginy pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární smrt 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního
selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční
zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nové objevení se
periferního vaskulárního
onemocnění
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.


Použití u nemocných se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II
- IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického
stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním
stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotenzin konvertujícího
enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované
mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním III a IV podle NYHA bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky
jako první volby: amlodipinu 2,5 - 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu 10 - mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den při léčbě
mírné až střední hypertenze.
Stránka 21 z
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 a více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické
cerebrovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %),
kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní sledovaný cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem (relativní riziko [RR]: 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Mezi sekundárními
sledovanými cílovými parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného
kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání
se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)).
Nicméně nebyl žádný významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem,
RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Pediatrická populace
Ve studii s 268 dětmi od 6 do 17 let věku s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo.
Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost amlodipinu při léčbě v dětství pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
také nebyla stanovena. Viz bod 4.2.