Vedida Bezpečnost (v těhotenství)

a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví proto není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými
staršími ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi
plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů
byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let
a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2krát denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2krát denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2krát denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2krát denně byly hodnoceny
v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických údajů pediatrické a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná
celková expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná
s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2krát denně byly srovnatelné
s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2krát denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2krát denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2krát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg
poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u pediatrických pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální
biologická dostupnost však může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg mají užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru
>2,5 mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců
s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2krát denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2krát denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle
Childovy-Pughovy klasifikace, viz body 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také
indukoval minimální změny v nadledvinách. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti,
genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u člověka při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců
potkanů při expozicích podobných hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.
Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace epitelu
močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými dávkami.
Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní,
předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu léku.
Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné
zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že nečistota
přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců. Tuto
nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro člověka. Ve světle těchto údajů
nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců.