Vaxigrip tetra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcína proti chřipce
ATC kód: J07BB
Mechanismus účinku

Vakcína Vaxigrip Tetra poskytuje aktivní imunizaci proti kmenům virů chřipky (dva podtypy A a dva
typy B), které jsou obsaženy ve vakcíně.

Vakcína Vaxigrip Tetra indukuje humorální protilátky proti hemaglutininům během 2 až 3 týdnů. Tyto
protilátky neutralizují viry chřipky.

Specifické hladiny titru protilátek inhibujících hemaglutinaci (HAI) po očkování vakcínami s
inaktivovaným chřipkovým virem nebyly korelovány s ochranou před onemocněním chřipkou, ale
titry protilátek HAI byly použity jako míra aktivity vakcíny. V některých studiích vystavení antigenu u
lidí byl titr protilátek HAI ≥1:40 spojen s ochranou před onemocněním chřipkou až u 50 % subjektů.

Vzhledem k tomu, že chřipkové viry se neustále vyvíjejí, jsou kmeny virů vybrané do vakcíny
každoročně přezkoumány WHO.
Každoroční opakování očkování nebylo s vakcínou Vaxigrip Tetra studováno. Avšak na základě
klinické zkušenosti s trivalentní vakcínou se očkování proti chřipce doporučuje opakovat každý rok
vzhledem k době trvání imunity získané vakcínou a každoročním změnám cirkulujících kmenů viru
chřipky.


Účinnost vakcíny Vaxigrip Tetra

Pediatrická populace

- Děti od 6 do 35 měsíců věku (aktivní imunizace):
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie byla provedena ve 4 zeměpisných oblastech (Afrika,
Asie, Latinská Amerika a Evropa) během 4 chřipkových sezón, u více než 5400 dětí od 6 do měsíců věku, které dostaly dvě dávky (0,5 ml) vakcíny Vaxigrip Tetra (N = 2722) nebo placebo (N =
2717) v rozmezí 28 dní, aby se vyhodnotila účinnost vakcíny Vaxigrip Tetra na prevenci laboratorně
potvrzeného onemocnění chřipkou vyvolaného jakýmkoliv kmenem A a/nebo B a kmeny podobnými
vakcinačním (jak je stanoveno sekvenováním).

Laboratorně potvrzené onemocnění chřipkou bylo definováno jako onemocnění podobné chřipce (ILI)
[přítomnost horečky ≥ 38 °C (která přetrvává alespoň 24 hodin) současně alespoň s jedním z
následujících příznaků: kašel, ucpaný nos, výtok z nosu, faryngitida, otitida, zvracení nebo průjem],
potvrzené laboratorní metodou polymerázové řetězové reakce s reverzní transkriptázou (RT-PCR,
reverse transcriptase polymerase chain reaction) a/nebo kultivací viru.

Tabulka 1: Míra zasažení chřipkou a účinnost vakcíny Vaxigrip Tetra proti laboratorně
potvrzenému onemocnění chřipkou u dětí od 6 do 35 měsíců věku
Vaxigrip Tetra
(N=2584)
Placebo
(N=2591)
Účinnost
n Míra
zasažení
chřipkou (%)
n Míra
zasažení
chřipkou (%)
% (2stranný 95% CI)
Laboratorně potvrzené onemocnění
chřipkou způsobené:

- jakýmkoliv typem chřipky A nebo B 122 4,72 255 9,84 52,03 (40,24; 61,66)
- virovými kmeny podobnými těm, které
jsou obsaženy ve vakcíně
26 1,01 85 3,28 69,33 (51,93; 81,03)
N: Počet dětí, které byly analyzovány (celý soubor)
n: počet jedinců splňujících uvedený bod
CI (Confidence Interval): interval spolehlivosti

Kromě toho, předdefinovaná komplementární analýza prokázala, že Vaxigrip Tetra zabraňuje 56,6 %
(95% CI: 37,0; 70,5) závažným laboratorně potvrzeným onemocněním chřipkou způsobeným
jakýmikoliv kmeny a 71,7 % (95% CI: 43,7; 86,9) závažným laboratorně potvrzeným onemocněním
chřipkou způsobeným kmeny podobnými těm ve vakcíně. Navíc u jedinců očkovaných vakcínou
Vaxigrip Tetra byla o 59,2 % (95% CI: 44,4; 70,4) menší pravděpodobnost výskytu chřipkového
onemocnění vyžadujícího lékařskou péči než u jedinců dostávajících placebo.

Závažné laboratorně potvrzené onemocnění chřipkou bylo definováno jako ILI laboratorně potvrzené
RT-PCR a/nebo kultivací viru s alespoň jedním z následujících příznaků:
- horečka > 39,5 °C u jedinců do 24 měsíců věku nebo ≥ 39,0 °C u jedinců od 24 měsíců věku,
- a/nebo alespoň jeden významný ILI symptom, který brání denní aktivitě (kašel, ucpaný nos, výtok z
nosu, faryngitida, otitida, zvracení, průjem),
- a/nebo jeden z následujících případů: akutní zánět středního ucha, akutní infekce dolních cest
dýchacích (pneumonie, bronchiolitida, bronchitida, zánět hrtanu), hospitalizace.

- Děti od 3 do 8 let věku (aktivní imunizace):
Na základě imunitní odpovědi pozorované u dětí od 3 do 8 let věku se očekává účinnost vakcíny
Vaxigrip Tetra v této populaci minimálně podobná účinnosti pozorované u dětí od 6 do 35 měsíců
věku (viz "Děti od 6 do 35 měsíců věku" výše a "Imunogenicita vakcíny Vaxigrip Tetra" níže).


- Kojenci do 6 měsíců věku, kteří se narodili očkovaným těhotným ženám (pasivní ochrana):
Kojenci do 6 měsíců věku jsou vystaveni vysokému riziku chřipky, což vede k vysoké míře
hospitalizace; vakcíny proti chřipce však nejsou indikovány pro aktivní imunizaci v této věkové
skupině.
Účinnost u kojenců žen, kterým byla aplikována jedna 0,5ml dávka vakcíny Vaxigrip Tetra během
druhého nebo třetího trimestru těhotenství, nebyla studována; avšak účinnost u kojenců žen, kterým
byla aplikována jedna 0,5ml dávka trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce (Vaxigrip) během
druhého nebo třetího trimestru, byla prokázána v klinických studiích a lze ji extrapolovat na vakcínu
Vaxigrip Tetra. Účinnost trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce (Vaxigrip) u kojenců po
očkování těhotných žen během prvního trimestru nebyla v těchto studiích studována. Nezbytné
očkování proti chřipce během prvního trimestru nemá být odloženo (viz bod 4.6).

V randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze IV provedených v Mali, Nepálu a Jižní
Africe byla vakcína Vaxigrip (trivalentní vakcína proti chřipce neobsahující thiomersal) aplikována
přibližně 5000 těhotných žen během druhého nebo třetího trimestru těhotenství a přibližně těhotných žen dostalo placebo nebo kontrolní vakcínu (tetravalentní konjugovaná vakcína proti
meningokokům). Účinnost vakcíny proti laboratorně potvrzené chřipce u těhotných žen byla
hodnocena jako sekundární cílový parametr ve všech třech studiích.
Studie provedené v Mali a Jižní Africe prokázaly účinnost vakcíny Vaxigrip při prevenci chřipky u
těhotných žen po očkování během těchto trimestrů těhotenství (viz tabulka 2). Ve studii provedené v
Nepálu nebyla účinnost vakcíny Vaxigrip při prevenci chřipky u těhotných žen po očkování během
těchto trimestrů těhotenství prokázána.

Tabulka 2: Míra zasažení chřipkou a účinnost vakcíny Vaxigrip proti laboratorně potvrzenému
onemocnění chřipkou u těhotných žen

Míra zasažení chřipkou
(jakýmkoliv typem chřipky A nebo B)
% (n/N)
Účinnost vakcíny Vaxigrip
% (95% CI)
TIV Kontrola*
Mali 0,5 (11/2108) 1,9 (40/2085) 70,3 (42,2 až 85,8)
TIV Placebo
Jižní Afrika 1,8 (19/1062) 3,6 (38/1054) 50,4 (14,5 až 71,2)
* Vakcína proti meningokokům
N: Počet těhotných žen zahrnutých do analýzy
n: počet subjektů s laboratorně potvrzenou chřipkou
CI: Interval spolehlivosti

Ve stejných randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze IV provedených v Mali,
Nepálu a Jižní Africe bylo 4530 z 4898 (92 %) kojenců narozených těhotným ženám, kterým byla
během druhého nebo třetího trimestru těhotenství aplikována vakcína Vaxigrip (trivalentní vakcína
proti chřipce neobsahující thiomersal), a 4532 ze 4868 (93 %) kojenců narozených těhotným ženám,
které dostaly placebo nebo kontrolní vakcínu (tetravalentní konjugovaná vakcína proti
meningokokům) (viz tabulka 3), sledováno až do přibližně 6 měsíců věku.
Studie potvrdily účinnost vakcíny Vaxigrip při prevenci chřipky u kojenců od narození do přibližně měsíců věku po očkování žen během těchto trimestrů těhotenství. Ženy v prvním trimestru těhotenství
nebyly do těchto studií zahrnuty; účinnost vakcíny Vaxigrip u kojenců narozených matkám
očkovaným během prvního trimestru nemohla být proto hodnocena.

Tabulka 3: Míra zasažení chřipkou a účinnost vakcíny Vaxigrip proti laboratorně potvrzenému
onemocnění chřipkou u kojenců po vakcinaci těhotných žen
Míra zasažení chřipkou
(jakýmkoliv typem chřipky A nebo B)
% (n/N)
Účinnost vakcíny Vaxigrip
% (95% CI)
TIV Kontrola*
Mali 2,4 (45/1866) 3,8 (71/1869)

37,3 (7,6 až 57,8)
TIV Placebo
Nepál 4,1 (74/1820) 5,8 (105/1826) 30,0 (5 až 48)

Jižní Afrika 1,9 (19/1026) 3,6 (37/1023) 48,8 (11,6 až 70,4)
* Vakcína proti meningokokům
N: Počet kojenců zahrnutých do analýzy
n: počet subjektů s laboratorně potvrzenou chřipkou
CI: Interval spolehlivosti

Údaje o účinnosti naznačují slábnoucí ochranu kojenců narozených očkovaným matkám v průběhu
času po narození.
Ve studii provedené v Jižní Africe byla účinnost vakcíny nejvyšší u dětí ve věku 8 týdnů nebo
mladších (85,8% [95% CI, 38,3 až 98,4]) a klesala v průběhu času; u kojenců ve věku > 8 až 16 týdnů
byla účinnost vakcíny 25,5% (95% CI, -67,9 až 67,8) a u kojenců ve věku > 16 až 24 týdnů 30,4%
(95% CI, -154,9 až 82,6).

Ve studii provedené v Mali je také trend vyšší účinnosti trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce
u kojenců během prvních 4 měsíců po porodu, nižší účinnosti v 5. měsíci sledování a výrazného
poklesu účinnosti v 6. měsíci, kdy již není ochrana zřejmá.

Prevenci chřipkového onemocnění lze očekávat pouze tehdy, pokud je kojenec(i) vystaven(i) kmenům
obsaženým ve vakcíně podané matce.

Imunogenicita vakcíny Vaxigrip Tetra

Klinické studie provedené u dospělých od 18 do 60 let věku, u starších 60 let věku, u dětí od 3 do 8 let
věku a od 6 měsíců do 35 měsíců věku vyhodnotily imunitní odpověď vakcíny Vaxigrip Tetra podle
geometrického průměru titrů protilátek (Geometric mean antibody titer, GMT) HAI v den 21 (u
dospělých) a v den 28 (u dětí), poměru sérokonverze HAI (čtyřnásobný nárůst titru nebo změna
z nedetekovatelného [<10] na reciproční titr ≥40) a poměru HAI GMTR (post/prevakcinační titry).

V jedné klinické studii provedené u dospělých od 18 do 60 let věku a dětí od 9 do 17 let věku je popsána
imunitní odpověď na vakcínu Vaxigrip Tetra podle GMT HAI v den 21. V jiné klinické studii u dětí od
do 17 let věku byla popsána imunitní odpověď na vakcínu Vaxigrip Tetra.

Jedna klinická studie provedená u těhotných žen popsala imunitní odpověď vakcíny Vaxigrip Tetra na
HAI GMT ve dni 21, míru sérokonverze HAI a HAI GMTR po jedné dávce podané během druhého
nebo třetího trimestru těhotenství. V této studii byl při porodu hodnocen transplacentární přenos
pomocí HAI GMT mateřské krve, pupečníkové krve a poměru pupečníkové krve/mateřské krve.

Vakcína Vaxigrip Tetra vyvolala významnou imunitní odpověď na 4 kmeny chřipky obsažené ve
vakcíně.




Dospělí a starší pacienti

Celkem 832 dospělých od 18 do 60 let věku a 831 starších 60 let bylo hodnoceno z hlediska imunitní
odpovědi po jedné dávce vakcíny Vaxigrip Tetra.

Výsledky imunogenicity jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulka 4: Výsledky imunogenicity u dospělých od 18 do 60 let věku a u starších pacientů nad
60 let věku
Kmen antigenu
18 až 60 let věku

N = nad 60 let věku

N = GMT (95% CI)
A (H1N1)(a)(b) 608 (563; 657) 219 (199; 241)
A (H3N2) 498 (459; 541) 359 (329; 391)
B (Victoria) 708 (661; 760) 287 (265; 311)
B (Yamagata) 1 715 (1 607; 1 830) 655 (611; 701)
SC % (95% CI)(c)
A (H1N1)(a)(b) 64,1 (60,7; 67,4) 45,6 (42,1; 49,0)
A (H3N2) 66,2 (62,9; 69,4) 47,5 (44,1; 51,0)
B (Victoria) 70,9 (67,7; 74,0) 45,2 (41,8; 48,7)
B (Yamagata) 63,7 (60,3; 67,0) 42,7 (39,3; 46,2)
GMTR (95% CI)(d)
A (H1N1)(a)(b) 9,77 (8,69; 11,0) 4,94 (4,46; 5,47)
A (H3N2) 10,3 (9,15; 11,5) 5,60 (5,02; 6,24)
B (Victoria) 11,6 (10,4; 12,9) 4,61 (4,18; 5,09)
B (Yamagata) 7,35 (6,66; 8,12) 4,11 (3,73; 4,52)
N = počet subjektů s dostupnými údaji o posuzovaném cílovém parametru
GMT: geometrický průměr titrů; CI (Confidence Interval): interval spolehlivosti;
(a) N = 833 pro věkovou skupinu 18–60 let
(b) N = 832 pro věkovou skupinu nad 60 let
(c) SC: Sérokonverze nebo významné zvýšení: u subjektů s prevakcinačním titrem <10 (1/dil), podíl subjektů s
postvakcinačním titrem ≥40 (1/dil) a u subjektů s prevakcinačním titrem ≥10 (1/dil), podíl subjektů s ≥ čtyřnásobným
nárůstem od pre až postvakcinačního titru
(d) GMTR: Geometrický průměr jednotlivých titrových poměrů (post/prevakcinační titry)

Těhotné ženy a transplacentární přenos

V průběhu druhého nebo třetího trimestru těhotenství (od 20. do 32. týdne těhotenství) byla vakcína
Vaxigrip Tetra aplikována celkem 230 těhotným ženám.

Výsledky imunogenicity metodou HAI u těhotných žen 21 dní po očkování vakcínou Vaxigrip Tetra
jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky imunogenicity metodou HAI u těhotných žen, 21 dní po vakcinaci vakcínou
Vaxigrip Tetra

Kmen antigenu
QIV
N= GMT (95% CI)
A (H1N1)* 525 (466; 592)
A (H3N2)* 341 (286; 407)
B1 (Victoria)* 568 (496; 651)
B2 (Yamagata)* 993 (870; 1134)
≥4-násobné zvýšení (%) (a)
A (H1N1)* 38,0 (31,5; 44,8)
A (H3N2)* 59,3 (52,4; 65,9)

Kmen antigenu
QIV
N=B1 (Victoria)* 61,1 (54,3; 67,7)
B2 (Yamagata)* 59,7 (52,9; 66,3)
GMTR (95% CI) (b)
A (H1N1)* 3,81 (3,11; 4,66)
A (H3N2)* 8,63 (6,85; 10,9)
B1 (Victoria)* 8,48 (6,81; 10,6)
B2 (Yamagata)* 6,26 (5,12; 7,65)
*A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-varianta kmene; A/H3N2: A/Hong Kong/(H3N2)-varianta kmene;
B1: B/Brisbane/60/2008-varianta kmene (B/Victoria linie);
B2: B/Phuket/3073/2013-varianta kmene (B/Yamagata linie)
N: počet subjektů s dostupnými údaji o posuzovaném cílovém parametru
GMT: Geometrický průměr titrů; CI: Interval spolehlivosti
(a) SC: Sérokonverze nebo významné zvýšení: u subjektů s prevakcinačním titrem <10 (1/dil), podíl subjektů s
postvakcinačním titrem ≥40 (1/dil) a u subjektů s prevakcinačním titrem ≥10 (1/dil), podíl subjektů s ≥ čtyřnásobným
nárůstem od pre až postvakcinačního titru
(b) GMTR: Geometrický průměr jednotlivých titrových poměrů (post/prevakcinační titry)

Popisné hodnocení imunogenicity metodou HAI, při porodu, ve vzorku krve matky (BL03M) a ve
vzorku pupečníkové krve (BL03B) a transplacentárního přenosu (BL03B/BL03M) jsou uvedeny v
tabulce 6.

Tabulka 6: Popisné hodnocení imunogenicity vakcíny Vaxigrip Tetra metodou HAI, při porodu

Kmen antigenu
QIV
N= BL03M (mateřská krev)
GMT (95% CI)
A (H1N1)* 304 (265; 349)
A (H3N2)* 178 (146; 218)
B1 (Victoria)* 290 (247; 341)
B2 (Yamagata)* 547 (463; 646)
BL03B (pupečníková krev)
GMT (95% CI)
A (H1N1)* 576 (492; 675)
A (H3N2)* 305 (246; 379)
B1 (Victoria)* 444 (372; 530)
B2 (Yamagata)* 921 (772; 1099)
Transplacentární přenos:
BL03B/BL03M§ GMT (95% CI)
A (H1N1)* 1,89 (1,72; 2,08)
A (H3N2)* 1,71 (1,56; 1,87)
B1 (Victoria)* 1,53 (1,37; 1,71)
B2 (Yamagata)* 1,69 (1,54; 1,N: počet subjektů s dostupnými údaji o posuzovaném cílovém parametru: ženy, které dostaly QIV, porodily nejméně 2 týdny
po injekci a s dostupnou pupečníkovou krví a mateřskou krví v době porodu.
*A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-varianta kmene; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-varianta
kmene;
B1: B/Brisbane/60/2008-varianta kmene (B/Victoria linie)
B2: B/Phuket/3073/2013-varianta kmene (B/Yamagata linie)
§ Pokud má matka X dětí, její titry se počítají Xkrát

Při porodu je vyšší hladina protilátek ve vzorku z pupečníku ve srovnání s mateřským vzorkem v
souladu s transplacentárním přenosem protilátek z matky na novorozence po očkování žen přípravkem
Vaxigrip Tetra během druhého nebo třetího trimestru těhotenství.

Tyto údaje jsou v souladu s pasivní ochranou prokázanou ve studiích provedených v Mali, Nepálu a
Jižní Africe (viz část Účinnost vakcíny Vaxigrip Tetra) u kojenců od narození do přibližně 6 měsíců
věku po očkování žen během druhého nebo třetího trimestru těhotenství vakcínou Vaxigrip.

Pediatrická populace

- Děti od 9 do 17 let věku:
U celkem 429 dětí ve věku od 9 do 17 let, které dostaly jednu dávku vakcíny Vaxigrip Tetra, byla
imunitní odpověď proti 4 kmenům ve vakcíně stejná, jako imunitní odpověď indukovaná u dospělých
ve věku 18 až 60 let.

- Děti od 6 měsíců do 8 let věku:
Celkem 863 dětí od 3 do 8 let věku dostalo jednu nebo dvě dávky vakcíny Vaxigrip Tetra v závislosti
na předchozím očkování proti chřipce.
Děti, které dostaly jedno, nebo dvoudávkové schéma vakcíny Vaxigrip Tetra, vykázaly stejnou imunitní
odpověď po poslední dávce v daném schématu.
Kromě účinnosti vakcíny Vaxigrip Tetra byla HAI metodou hodnocena imunogenicita dvou 0,5ml
dávek vakcíny Vaxigrip Tetra 28 dní od přijetí poslední injekce vakcíny Vaxigrip Tetra u 341 dětí od do 35 měsíců věku.

Výsledky imunogenicity jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulka 7: Výsledky imunogenicity u dětí od 6 měsíců do 8 let věku
Kmen antigenu
6–35 měsíců věku

N = 3–8 let věku

N = GMT (95% CI)
A (H1N1) 641 (547; 752) 971 (896; 1 052)
A (H3N2) 1 071 (925; 1 241) 1 568 (1 451; 1 695)
B (Victoria) 623 (550; 706) 1 050 (956; 1 154)
B (Yamagata)(a) 1 010 (885; 1153) 1 173 (1 078; 1 276)
SC % (95% CI)(b)
A (H1N1) 90,3 (86,7; 93,2) 65,7 (62,4; 68,9)
A (H3N2) 90,3 (86,7; 93,2) 64,8 (61,5; 68,0)
B (Victoria) 98,8 (97,0; 99,7) 84,8 (82,3; 87,2)
B (Yamagata)(a) 96,8 (94,3; 98,4) 88,5 (86,2; 90,6)
GMTR (95% CI)(c)
A (H1N1) 36,6 (30,8; 43,6) 6,86 (6,24; 7,53)
A (H3N2) 42,6 (35,1; 51,7) 7,49 (6,72; 8,35)
B (Victoria) 100 (88,9; 114) 17,1 (15,5; 18,8)
B (Yamagata)(a) 93,9 (79,5; 111) 25,3 (22,8; 28,2)
N = počet subjektů s dostupnými údaji o posuzovaném cílovém parametru
GMT: geometrický průměr titrů; CI (Confidence Interval): interval spolehlivosti;
(a) N = 862 pro věkovou skupinu 3 až 8 let
(b) SC: Sérokonverze nebo významné zvýšení: u subjektů s prevakcinačním titrem <10 (1/dil), podíl subjektů s
postvakcinačním titrem ≥40 (1/dil) a u subjektů s prevakcinačním titrem ≥10 (1/dil), podíl subjektů s ≥ čtyřnásobným
nárůstem od pre až postvakcinačního titru
(c) GMTR: Geometrický průměr jednotlivých titrových poměrů (post/prevakcinační titry)

Tyto údaje imunogenicity poskytují podpůrné informace, které doplňují údaje k účinnosti vakcíny
dostupné v této populaci (viz Účinnost vakcíny Vaxigrip Tetra).