Vasilip 10 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu
aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je
časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Farmakodynamické účinky

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu
o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů
s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování
hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce
a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem také dochází k podstatnému snížení
hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické



hladiny triacylglycerolů (TG). V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový-C/HDL-C a
LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve
věku 40 až 80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním
tepenným postižením nebo s diabetem mellitem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let.
Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze
všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů
s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %];
p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl
statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný
hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin
snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální
koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 %
(p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových
příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních
mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko
rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo
angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293).
Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny jedinců
bez ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů
i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně
jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na
celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až
309 mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni
dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem
(n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika
o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin
snižoval riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti v důsledku ischemické
choroby srdeční bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval
riziko velké koronární příhody (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený
a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních
a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka)
o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozkové příhody nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu
v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl;
simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR
0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami
byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou
výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se



vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla
přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg
denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %, 38 %,
41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali
simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, byl medián snížení triacylglycerolů 28, respektive 33 % (u placeba
%). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Pediatrická populace (10 až 17 let věku)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II
a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední
hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno
do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie
vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-
C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg
druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie si pokračování v léčbě zvolilo
144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky pokračování po týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota
dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem
v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně
v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup
výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a
zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na
kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.