Valsartan/hydrochlorothiazid krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je při souběžném podávání s valsartanem snížena přibližně
o 30 %. Kinetika valsartanu není souběžným podáváním s hydrochlorothiazidem výrazně ovlivněna.
Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu,
jelikož kontrolované klinické studie ukázaly zřejmý antihypertenzní účinek, který je větší než u použití
jednotlivých látek samostatně či u placeba.

Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosaženo vrcholových koncentrací valsartanu v plazmě
během 2 až 4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici
(měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax)
přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 hod. po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě
obdobné pro skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky
významným snížením terapeutického účinku, a proto lze valsartan podávat s jídlem i nalačno.



Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
ukazuje, že valsartan není distribuován v rozsáhlé míře do tkání. Valsartan je silně vázán na sérové
proteiny (94-97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. V plazmě byl v nízkých koncentracích identifikován hydroxymetabolit (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neúčinný.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α < 1 hod. a t½ß přibližně 9 hod.).
Valsartan je primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně
l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu
je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu je po perorálním podání rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí je úměrné dávce.
Účinek potravy na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má jen malý klinický význam.
Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je po perorálním podání 70 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.
Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především na sérový albumin.
Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech, přibližně na 3násobek hladiny v plazmě.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je vylučován převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je eliminován
z plazmy s poločasem v průměru 6-15 hodin v terminální fázi eliminace. Po opakovaném podání
nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a akumulace je minimální, pokud je
podáván jednou denně. Více než 95 % absorbované dávky se vyloučí v nezměněné formě močí.
Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby
U některých starších osob byla pozorována poněkud vyšší systémová expozice valsartanu než
u mladších osob; tato skutečnost však nevykazuje žádnou klinickou významnost.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená u starších osob
zdravých i s hypertenzí, ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Při doporučené dávce přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka není u pacientů s glomerulární
filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a u pacientů podstupujících dialýzu
nejsou pro přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka dostupné údaje. Valsartan se silně váže na
plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze
dialýzou dosáhnout.

V případě výskytu poruchy funkce ledvin jsou průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty
AUC hydrochlorothiazidu zvýšené a rychlost vylučování moči snížena. U pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin, bylo pozorováno 3násobné zvýšení AUC hydrochlorothiazidu.


U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC.
Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Ve farmakokinetické studii u pacientů s lehkou (n=6) až středně těžkou (n=5) jaterní dysfunkcí byla
expozice valsartanu zvýšena přibližně 2násobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.a 4.4).
Nejsou k dispozici údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění významně farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.