Valganciclovir teva Bezpečnost (v těhotenství)

valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních pacientů,
pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru byla po podání valgancikloviru v dávkovém rozmezí
od 450 do 2625 mg prokázána pouze při příjmu potravy.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se
metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je
přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru z perorálních dávek valgancikloviru byla přibližně % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po
intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost gancikloviru po perorálním
podání dávky 1000 mg gancikloviru (v tobolkách) je 6–8 %.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:


Parametr

Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = 18
Valganciklovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciklovir Valganciklovir
AUC(0 - 12 h)
(μg.h/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Účinnost gancikloviru dle prodloužení doby do progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí
(AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v ustáleném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním
perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr Ganciklovir Valganciklovir (900 mg jednou denně)
(1000 mg třikrát denně)
n = 82
n = 161
Ganciklovir
AUC(0 - 24 h) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání
valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.

Účinek potravy:
Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty
střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno.
Pokud je valganciklovir podáván s jídlem, klesají také inter-individuální rozdíly v expozici gancikloviru. V
klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat
valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce v organismu
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na
bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v ustáleném stavu (Vd) po intravenózním podání je 0,680 ± 0,l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou hmotností, přičemž
hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54−0,87 l/kg. Ganciklovir proniká do
mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 % při koncentracích gancikloviru od 0,5 do
51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity.
Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po perorálním podání je valganciklovir rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir je eliminován ze
systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů s normální funkcí ledvin
bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než 90 % nezměněného gancikloviru.
U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu plazmatické koncentrace gancikloviru po
podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního
orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů.
Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková rozmezí a byly
srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že biologická dostupnost byla
přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve věku týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních dnů. Z
farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů ukázala,
že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně dospělých. Průměrné
hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických pacientů ve věku < 12 let,
ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax napříč všemi věkovými rozmezími
pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku. Tento trend byl více zřejmý u
průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto se očekává, protože clearance je ovlivněna
změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje
modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a rovněž
průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových skupinách ve
srovnání s dospělými pacienty:

PK parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤
roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (
μg.h/ml)
46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 - 124 34 – 152 36 – 108 22 – Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Výňatek z hlášení ze studie PV
Jednodenní dávkování valgancicloviru v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti tělesného
povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo
vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii dostávalo novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli
poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního
roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková délka léčby byla 6 týdnů.
Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u
novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně
dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u
dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální roztok v
dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů bylo
randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Průměrná AUC24h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-24h z první studie. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, C
max a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)
5 mg/kg GAN
Jednorázová dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞
(mg.h/l)
25,4 ± 4,32 - - -
AUC12h (mg.h/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = Ganciklovir, i.v.
VAL = Valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, než aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo gancikloviru u
pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u 24 jinak
zdravých osob s poruchou funkce ledvin.
.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru ve formě tablet
u pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance
kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min) Střední
hodnota  SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota  SD
Poločas
(hodiny)
Střední
hodnota 
SD
51-70 6 249  99 49,5  22,4 4,85  1,21-50 6 136  64 91,9  43,9 10,2  4,11-20 6 45  11 223  46 21,8  5,10 6 12,8  8 366  66 67,5 
Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím
zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky (viz body
4.2 a 4.4).

Hemodialýza
Doporučení pro dávkování valgancicloviru 450 mg ve formě potahovaných tablet nelze u
hemodialyzovaných pacientů poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka valgancicloviru, která je u těchto
pacientů potřebná, je nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Valganciclovir 450 mg ve formě
potahovaných tablet tedy nelze u těchto pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla zkoumána v
jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru po
jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60%. AUC0-24h gancikloviru byla
srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po
transplantaci jater.

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancicloviru ve formě tablet nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána.
Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku
gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci plic
dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi valganciclovirem v dávce mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou průměrnou
systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru u pacientů po
transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV onemocnění u dalších
pacientů po orgánové transplantaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru vztáhnout i na
používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru v předklinických studiích bezpečnosti byla stejná jako u
gancikloviru a byla způsobena expozicí gancikloviru v hladinách obdobných či nižších než jaké jsou
dosahovány při indukčních dávkách u lidí.

Mezi ireverzibilní toxické účinky patří toxicita vůči gonádám (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita
(uremie, buněčná degenerace), mezi reverzibilní patří myelotoxicita (anémie, neutropenie, lymfocytopenie) a
gastrointestinální toxicita (nekróza slizničních buněk).

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Tyto výsledky jsou
konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je potenciální karcinogen.

Další studie ukázaly, že je ganciklovir teratogenní, embryotoxický a vyvolává inhibici spermatogeneze (např.
porucha fertility u mužů) a potlačuje fertilitu u žen.

Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů.