Valcyte Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B
Mechanismus účinku

Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních
a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog
2’-deoxyguanozinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských
herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes
simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
virus Epsteina-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován.
Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace
z velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách
infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která
probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem virové
DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo
(velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita

Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí
0,08 M (0,02 g/ml) do 14 M (3,5 g/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku Valcyte prokázán v léčbě nově diagnostikované CMV
retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie snížilo ze
46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě přípravkem Valcyte.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba CMV retinitidy:

Dospělí pacienti
Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny
s indukční terapií přípravkem Valcyte 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou
ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV
retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené
intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu přípravkem Valcyte
v dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV
retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu přípravkem Valcyte činil 226 (160) dní,
zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací
léčbu přípravkem Valcyte činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním
srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po
transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV nemoci
(D+/R-). Pacienti dostávali buď Valcyte (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir (1000 mg
třikrát denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV
nemoci (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci byla
12,1 % ve skupině léčené přípravkem Valcyte (n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené
perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení profylaxe (více než
100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v průměru onemocnění
CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem. Četnost výskytu akutní
rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů randomizovaných na léčbu
valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem, úplná ztráta
transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené
profylaktické léčby onemocnění CMV přípravkem Valcyte v období od 100 do 200 dnů po
transplantaci byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění
CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin
léčených přípravkem Valcyte ve formě tablet (900 mg jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci,
nebo do dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po
transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve 12 měsícíchA
Valganciklovir

900 mg jednou denně
100 dnů
(N = 163)
Valganciklovir

900 mg jednou denně
200 dnů
(N = 155)
Rozdíl mezi
léčebnými
skupinami
Pacienti s potvrzeným nebo
předpokládaným onemocněním
CMV71 (43,6 %)
[35,8 % ; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 % ; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 % ; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV
60 (36,8 %)
[29,4 % ; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 % ; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 % ; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.
2Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se předpokládá v případě,
kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve potvrzeno.
A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo předpokládané
onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v léčebném rameni se 200 dny léčby;
rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po transplantaci
ledviny po podávání profylaktické léčby přípravkem Valcyte do dne 200 po transplantaci v porovnání
s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem Valcyte pouze do dne 100 po transplantaci.
Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při
režimu se 100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po
transplantaci byly zaznamenány další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby.
Incidence biopsie prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve
skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby
byl do 24 měsíců po transplantaci zaznamenán jeden další případ.

Virová rezistence

Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají
mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za
monofosforylaci gancikloviru, a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). Ve spojitosti
s rezistencí na ganciklovir bylo v klinických izolátech nejčastěji hlášeno těchto sedm kanonických
UL97 substitucí: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace
v genu UL97, jsou rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou
rezistentní na ganciklovir a mohou mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž
působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů
s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby
valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných
i) stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až
do doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem bylo
stý den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti
tomu ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir rezistentní
mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9 %).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od
pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje
incidenci rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypická analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní virová
nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo onemocnění CMV
potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli tři pacienti, kteří
měli známou mutaci rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Valcyte u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně
po dobu až 100 dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k podobným
expozicím jako u dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický
status CMV D/R v úvodu léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-/R- ve 3 %
případů. Přítomnost viru CMV byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly
podobného charakteru jako nežádoucí účinky u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz
bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV
D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 %
případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na CMV
syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři. Pozorované
nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují doporučení
pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až
125 dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího
algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých
pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný
jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice
valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců
s kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové
rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se
symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní
antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů
dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla účinnost a
bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve věku od 2 do
30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti dostávaly
valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly děti
randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly
placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané
výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti valgancikloviru.