Uroflow Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti specifické pro tuto lékovou formu
Tolterodin se vstřebává rychle. Tolterodin, včetně svého 5-hydroxymethyl metabolitu, dosahuje
maximálních sérových koncentrací během 1-3 hodin po podání. Poločas vylučování tolterodinu ve
formě tablet je u pacientů - silných metabolizátorů 2-3 hodiny a přibližně 10 hodin u slabých
metabolizátorů (postrádajících CYP2D6). Ustálená plazmatická koncentrace je dosažena do dvou dnů
po podání tablet.
Ačkoli se hladina tolterodinu při užití s jídlem zvyšuje, jídlo hladinu volného tolterodinu a jeho
aktivního 5-hydroxymethyl metabolitu u silných metabolizátorů nikterak výrazně neovlivňuje. Ani u
slabých metabolizátorů se však nepředpokládají klinicky významné změny.

Absorbce
Po perorálním podání se tolterodin v rámci metabolizmu prvního průchodu játry metabolizuje pomocí
systému CYP2D6 na svůj 5-hydroxymethyl derivát, což je jeho hlavní metabolit se stejnou
farmakologickou účinností.
U silných metabolizátorů (což je většina pacientů) je absolutní biologická dostupnost tolterodinu %, zatímco u slabých metabolizátorů (postrádajících CYP2D6) je tato hodnota 65 %.

Distribuce
Tolterodin a jeho 5-hydroxymethyl metabolit se primárně váží na orosomukoid. Volná frakce dosahuje
v případě vlastní léčivé látky 3,7 % a 36 % v případě metabolitu. Distribuční objem tolterodinu je litrů.

Biotransformace
Po perorálním podání se tolterodin metabolizuje významně v játrech. Primárně se metabolizuje
polymorfním enzymem CYP2D6 na 5-hydroxymethyl metabolit. Další metabolizmus pak vede ke
vzniku kyseliny 5-karboxylové a N-dealkylovaných metabolitů kyseliny 5-karboxylové, které činí % a 29 % metabolitů vylučovaných močí. Část populace (asi 7 %) nevykazuje žádnou aktivitu
CYP2D6. U těchto osob (tzv. slabých metabolizátorů) dochází k metabolizaci dealkylací pomocí
enzymu CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodin, který se na klinickém účinku nikterak nepodílí.
Zbytek populace je považována za silné metabolizátory. Systémová clearance tolterodinu u silných
metabolizátorů dosahuje přibližně hodnoty 30 l/hod. U slabých metabolizátorů vede snížení clearance
k výraznému zvýšení sérových koncentrací tolterodinu (asi na sedminásobnou hodnotu) při
zanedbatelných koncentracích jeho 5-hydroxylmethyl metabolitu.
5-hydroxymethyl metabolit je farmakologicky aktivní a ekvivalentní s tolterodinem. Vzhledem
k rozdílným charakteristikám proteinové vazby tolterodinu a jeho 5-hydroxymethyl metabolitu je při
stejném dávkování hodnota (AUC) volného tolterodinu u slabých metabolizátorů podobná jako při

kombinované expozici volnému tolterodinu a 5-hydroxymethyl metabolitu u pacientů s aktivním
CYP2D6. Bezpečnost, tolerance a klinická odezva jsou obdobné bez ohledu na fenotyp.

Eliminace
Vylučování radioaktivity po podání tolterodinu značeného [14C] dosahuje v moči asi 77 %, zatímco ve
stolici to je 17 %. Necelé 1 % dávky se vylučuje ve formě nezměněného léčiva a přibližně 4 % se
vylučují ve formě 5-hydroxymethyl metabolitu. Karboxylovaný metabolit je zastoupen 51 % a
odpovídající dealkylovaný metabolit činí 29 % objemu léčivé látky vyloučené močí.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika je při terapeutickém dávkovacím rozpětí lineární.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U osob s cirhózou jater bylo zjištěno přibližně dvojnásobné množství volného tolterodinu a jeho hydroxymethyl metabolitu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance inulinu GFR ≤ 30 ml/min) je průměrné
množství volného tolterodinu a jeho 5-hydroxymethyl metabolitu dvojnásobné. Plazmatické hladiny
dalších metabolitů byly u těchto pacientů výrazně zvýšené (a to až dvanáctinásobně). Klinický význam
zvýšené expozice těmto metabolitům není znám. Pokud jde o mírné a středně závažné poruchy funkce
ledvin, nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace
Expozice léčivé látce na mg dávky u dospělých a dospívajících je podobné. Průměrná expozice léčivé
látce na mg dávky je u dětí ve věku od 5 do 10 let přibližně dvakrát vyšší než u dospělých (viz body
4.2 a 5.1).