Tygacil Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tigecyklin je podáván intravenózně a má tedy 100% biologickou dostupnost.
Distribuce
Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitrose pohybuje vrozmezí přibližně od 71 % do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích studie uzvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.
U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku, nebo opakované dávky 14C-tigecyklinu,
byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla
pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl
distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.
Nejsou k dispozici žádné údaje otom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
Vklinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma 100 mg
následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla Cmaxtigecyklinu vustáleném stavu 866 ±
233ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC0-12h
vustáleném stavu byla 2349±850 ng•h/ml.
Biontransformace
Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých
dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním 14C-
značeným materiálem získaným z moče a stolice, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a epimer
tigecyklinu byly také přítomny.
Studie in vitrona mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoliv z následujících 6 izoforem cytochromu P450 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 . Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9,
CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci mechanizmu inhibice těchto
CYP enzymů.
Eliminace
Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je
vylučovánobiliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou
eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.
Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 %
celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním
eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42hodin, ačkoliv existuje vysoká interindividuální
variabilita.
Výsledky studiíin vitro, ve kterých byly použityCaco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející zvýsledků
studií in vitroje vsouladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve
studii interakce léčiv in vivopopsanévýše Na základě výsledku studiein vitro, ve které byla použita buněčná linie snadprodukcí P-gp, je
tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu in
vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp induktorů P-gp Zvláštní populace
Porucha funkce jate
U pacientů s lehkou poruchou funkcejater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po
jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně těžkounebo těžkou poruchou funkce jater
tigecyklinu byl prodloužen o23 % a 43 %, v daném pořadí Porucha funkce ledvin
U pacientů srenální insuficiencí nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce
tigecyklinu vyšší než u pacientů snormální funkcí ledvin Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve
farmakokinetice Pediatrická populace
Farmakokinetikatigecyklinu byla hodnocenave dvou studiích. Do prvnístudie byly zařazenyděti a
dospívající ve věku8-16 letmg/ kg,až do maximální dávky 50mg, 100mg a 150mgDruhástudie byla provedenau dětíve věku 8 až11 let, kterým byly podány vícenásobné dávky
tigecyklinuintravenózní aplikacípo dobu 30minut.Žádnáiniciálnídávkanebyla v těchto studiích podána.
Farmakokinetické parametryjsou shrnuty v následující tabulce.
Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± SD,Cmaxtigecyklin a AUC u pediatrické populace
Věk Jednorázová dávka
–1183881 ± 66374034 ± 12 -16168508 ± 114337026 ± Vícenásobná dávka
-11421911± 30322404± * jednorázová dávkaAUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12h
CílováAUC 0-12hu dospělýchčinilapodoporučené iniciální dávce100 mgaudržovací dávce 50 mg
každých 12hodinpřibližně2500ng•h/ml.
Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovariaciclearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8let a starších.Dávkovací režim 1,2mg/kg tigecyklinu každých 12hodin
12hodin u dospívajících ve věku 12 až <18let by pravděpodobně vedl kexpozicím srovnatelným
sexpozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu
U několika dětí byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmaxnež u dospělých pacientů. Proto
je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.
Pohlaví
Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje
se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.
Rasa
Neexistovaly žádné rozdíly v clearance tigecyklinu vzávislosti na rase.
Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty
srůznou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti ≥ 125 kg. U pacientů shmotností ≥ 125 kg
byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.