Tutecvi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-
4), ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-
dependentní inzulinotropní polypeptid) nalačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50 -
100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment - β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti
funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.


Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo
aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích
byl vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v
kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v
kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem.Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
hodnotu HbA1c o -1 % proti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -
1,48 % pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali
rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří
dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů
byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 % vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k
metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s
metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů,
kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 7,%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 %
při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při

kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s
výchozí hodnotou ≥ 10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294) nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (N = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulinem (průměrná denní dávka jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí
hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v
porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci s metforminem (≥ 1 500 mg denně) a glimepiridem (≥ 4 mg denně). Vildagliptin v
kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez současného užívání
metforminu (N = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z
průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -
0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a
7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1C u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením
předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však
byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit
spolehlivé závěry. Vildagliptin významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z

průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve
srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44).
Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s
placebem.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr posuzovaných významných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu
myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu
versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,(95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevily u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u
85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty
MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie s
monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie kontrolovaná
placebem

Průměrné
výchozí
hodnoty u
HbA1c (%)

Průměr změn
od výchozí
hodnoty u
HbA1c (%) v
týdnu 24
Placebem-
korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v
týdnu 24 (95%
CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně (N = 90)
8.6 -0.8 -0.5* (-0.8, -0.1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně (N = 79)
8.4 -0.7 -0.7* (-1.1, -0.4)
* p < 0,05 srovnání proti placebu
Studie s přídavnou/kombinovanou
léčbou

Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin (N = 143)
8.4 -0.9 -1.1* (-1.4, -0.8)
Vildagliptin 50 mg denně + glimepirid
(N = 132)
8.5 -0.6 -0.6* (-0.9, -0.4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ pioglitazon (N = 136)
8.7 -1.0 -0.7* (-0.9, -0.4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)
8.8 -1.0 -0.8* (-1.0, -0.5)
* p < 0,05 srovnání proti placebu + komparátor


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
vildagliptinem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).