Trexan Užívání po expiraci, upozornění a varování

Dávkování při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy a psoriatické artritidy:
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacient chápe, že přípravek Trexan se musí užívat pouze
jednou týdně.
Pacienty je třeba poučit, že je nutné, aby dodržovali užívání přípravku jednou týdně.

Upozornění
Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity.

Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných
toxických účinků nebo nežádoucích účinků a vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař
pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity) a
doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí
urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto
symptomy sledovat (včetně pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s
útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné
tyto pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze nízkými dávkami methotrexátu (viz body 4.2 a 4.3).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater,
zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností (viz body 4.2 a
4.3).

Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými léky (DMARD – onemocnění
modifikující antirevmatické léky, např. leflunomid) není doporučeno.

Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální pneumonie, často s eozinofilií, a byla hlášena
úmrtí. Typické příznaky zahrnují dušnost, kašel (zvláště suchý, neproduktivní kašel), bolest na prsou a
horečku, pacienty je třeba kontrolovat při každé návštěvě. Pacienti musejí být informováni o riziku
pneumonitidy a o nutnosti okamžitě informovat lékaře při výskytu trvalého kašle a dušnosti. U
pacientů s příznaky pneumonie musí být léčba methotrexátem vysazena a je nutné provést vyšetření
(včetně RTG) k vyloučení infekce a tumorů. Pokud methotrexát vyvolá plicní onemocnění, musí být
zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nesmí být obnovena.

Methotrexátem vyvolaná plicní onemocnění jako např. pneumonitida se mohou objevit akutně kdykoli
v průběhu léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých
dávek 7,5 mg/týden).

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.

Při léčbě psoriázy methotrexátem byla hlášena úmrtí.

Použití methotrexátu při léčbě psoriázy musí být omezeno na pacienty s těžkou nezvládnutelnou
invadilizující nemocí, kteří adekvátně nereagují na jiné formy léčby a pouze v případě potvrzení
diagnózy biopsií a/nebo dermatologickou konzultací.

Před zahájením léčby, během léčby i po ukončení terapie musí být pečlivě kontrolován celý krevní
obraz. Pokud se objeví klinicky významný pokles počtu bílých krvinek nebo destiček, methotrexát
musí být okamžitě vysazen. Pacienti musejí být poučeni, aby hlásili všechny příznaky nebo známky
infekce.

Methotrexát může působit hepatotoxicky, zvláště ve vysokých dávkách a po prolongovaném podávání.
Byla hlášena atrofie jater, nekróza, cirhóza, tukové změny a periportální fibróza. Jelikož se změny
mohou objevit bez předchozích příznaků gastrointestinální nebo hematologické toxicity, je důležité
kontrolovat jaterní funkce před zahájením léčby a pravidelně během léčby.

Jaterní testy
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní
abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy
nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V
případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba
kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní
biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související
s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu,
trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu
dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických
léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a
4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.

Funkci ledvin je nutné pečlivě sledovat na základě testů renálních funkcí a analýzy moči před léčbou,
během léčby a po ukončení terapie. V případě zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku
methotrexátu snížit. Jelikož je methotrexát vylučován především ledvinami, v případě poruchy funkce
ledvin se mohou očekávat jeho zvýšené koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
V případech možné poruchy funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné pečlivé monitorování.
To je důležité především při současném podávání léků ovlivňujících vylučování methotrexátu,
způsobujících poškození ledvin (např. NSAID) a léků, které mohou způsobit poruchy krvetvorby. U
pacientů s poruchou funkce ledvin není současné podávání NSAID doporučeno. Toxicitu methotrexátu
může zvýšit také dehydratace.

Průjem a ulcerativní stomatitida jsou častými toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak se
může objevit hemoragická enteritida a smrt v důsledku proděravění střeva. Pokud se objeví
hematemeze, černě zbarvená stolice či krev ve stolici, musí se léčba methotrexátem ukončit.

Také stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku
zvýšené hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V těchto případech je až do ústupu
symptomů nutné léčbu methotrexátem přerušit. Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie
zjištěna jakákoli vyšší hladina léčivé látky, jinak může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Methotrexát působí imunosupresivně a imunologická odpověď na současnou vakcinaci může být
snížena. Proto během léčby nesmí docházet k očkování živými vakcínami.

Imunosupresivní účinek methotrexátu musí být vzat v úvahu v případě, kdy imunitní odpověď
pacienta je důležitá nebo nezbytná. Zvláštní pozornosti je třeba v případě inaktivní chronické infekce
(např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C), která může být aktivována.

Před zahájením léčby methotrexátem je doporučeno provést RTG vyšetření hrudníku.

Pleurální výpotky a ascity musí být odstraněny drenáží před zahájením léčby methotrexátem.

Při současném užívání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a některých nesteroidních
antiflogistik (NSAID) byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně úmrtí.

Při léčbě revmatoidní artritidy může pokračovat léčba kyselinou acetylosalicylovou a nesteroidními
antiflogistiky (NSAID), tak jako nízkými dávkami steroidů. Přesto musí být bráno v úvahu, že
současné užívání NSAID a methotrexátu může zvýšit riziko toxicity. U pacientů s terapeutickou
odpovědí na léčbu methotrexátem může být dávka steroidů postupně snížena.

Interakce mezi methotrexátem a jinými antirevmatiky, jako je zlato, penicilamin, hydroxychlorochin,
sulfasalazin a dalšími cytotoxickými léčivy nebyly úplně prostudovány a současné užívání může
znamenat zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. Ostatní léčba a fyzioterapie mohou pokračovat
beze změny.

Současné užívání antagonistů folátu jako je trimetoprim/sulfamethoxazol způsobilo ve vzácných
případech akutní megaloblastickou pancytopenii.

Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke
snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointestinálních symptomů, stomatitidy, alopecie a
zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména
u dospělých od 50 let věku, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vzhledem k tomu, že se u pacientů s nádorovým onemocněním léčených methotrexátem vyskytly
případy encefalopatie/leukoencefalopatie, nelze jejich výskyt vyloučit ani u pacientů bez
onkologických indikací.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před užitím přípravku Trexan je nutné vyloučit těhotenství.
Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté
používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Opatření

Před zahájením léčby nebo obnovením léčby po období klidu musejí být zhodnoceny funkce ledvin,
jater a kostní dřeni a to anamnesticky, fyzikálním vyšetřením a laboratorními testy.

Systémová toxicita methotrexátu může také být zvýšena u pacientů s renální dysfunkcí, ascity nebo
jinými výpotky, vlivem prodlouženého sérového poločasu

U pacientů užívajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, v tomto případě
musí být léčba ukončena. Potlačení lymfomu ukazuje na spontánní regresi vyžadující zahájení
cytotoxické léčby.

Pacienti v průběhu léčby musejí být velmi pečlivě kontrolováni, aby příznaky možné toxicity nebo
nežádoucích účinků byly odhaleny a zhodnoceny s minimálním zpožděním. Předchozí vyšetření a
periodické hematologické kontroly jsou nezbytné pro bezpečné užití methotrexátu při chemoterapii,
jelikož jeho častým účinkem je hematopoetická suprese. Ta se může objevit bez varovných příznaků
při zdánlivě bezpečném dávkování, a při jakémkoli vážném pokles počtu krevních tělísek je nutné
okamžitě přerušit léčbu methotrexátem a zahájit vhodnou terapii.

Obecně jsou následující laboratorní testy doporučeny jako součást nezbytného klinického zhodnocení
a vhodného monitorování pacienta užívajícího methotrexát: kompletní hemogram, hematokrit, rozbor
moči, funkční testy ledvin, funkční testy jater a RTG vyšetření.

Cílem je zjistit jakoukoli orgánovou dysfunkci nebo systémové poškození. Testy musejí být
provedeny jak před zahájením léčby a ve vhodných intervalech během léčby, tak i při ukončení léčby.

Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena jeho
vytěsněním jiným lékem jako např. salicyláty, sulfonamidy, fenytoinem a některými antibakteriálními
léky jako je tetracyklin, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tyto léky, zvláště salicyláty a
sulfonamidy, tak jako antibakteriální léky, hypoglykemika a diuretika nesmějí být současně
s methotrexátem podávány do doby, než bude znám význam této interakce.

Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit reakci na
methotrexát.

Methotrexát musí být užíván s extrémní opatrností u pacientů s přítomností/anamnézou infekce,
peptického vředu, ulcerózní kolitidy, vyčerpaných pacientů a pacientů vyššího věku. Použití u
pacientů s aktivní gastrointestinální vředovou chorobou je kontraindikováno. Pokud se během léčby
objeví vážná leukopénie, může se objevit bakteriální infekce a stát se velmi nebezpečnou. Obvykle je
v tomto případě léčba methotrexátem přerušena a zahájena léčba antibiotiky. V závažných případech
útlumu kostní dřeně může být nezbytná infuze krve nebo krevních destiček.

Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“
dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení
psoriatických lézí.

Po podání jednorázové dávky nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v
některých případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu)
nebo Stevens-Johnsonova syndromu.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí
galaktosy, vrozenou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek
neměli užívat.