Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trelema 50 mg potahované tablety
Trelema 100 mg potahované tablety
Trelema 150 mg potahované tablety
Trelema 200 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trelema 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.

Trelema 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.

Trelema 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.

Trelema 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Trelema 50 mg potahované tablety
Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, délka 10,3 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Trelema 100 mg potahované tablety
Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, délka 13,1 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Trelema 150 mg potahované tablety
Hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, délka 15,1 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Trelema 200 mg potahované tablety
Modré, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, délka 16,5 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Trelema je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

Přípravek Trelema je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a
dětí od 2 let s epilepsií.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí
od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.
Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v následující
tabulce.
Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin. Pokud je dávka
vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil další
dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky
v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu
v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotnostní od 50 kg a dospělí
Počáteční dávka Titrace
(navyšování
dávky)
Maximální doporučená dávka
Monoterapie: 50 mg dvakrát denně
(100 mg/den) nebo 100 mg dvakrát
denně (200 mg/den)

Přídatná terapie: 50 mg dvakrát
denně (100 mg/den)
50 mg dvakrát
denně
(100 mg/den)
v týdenních
intervalech
Monoterapie: až 300 mg dvakrát denně
(600 mg/den)

Přídatná léčba: až 200 mg dvakrát
denně (400 mg/den)
Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba):
200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
* Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení ustáleného stavu
plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k
potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status epilepticus.


Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg*
Počáteční dávka Titrace
(navyšování
dávky)
Maximální doporučená dávka


Monoterapie a přídatná léčba:
mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den)
mg/kg
dvakrát denně
(2 mg/kg/den)
v týdenních
intervalech
Monoterapie:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den)
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg
až < 40 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den)
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg
až < 50 kg
Přídatná léčba:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den)
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg
až < 20 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den)
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 kg
až < 30 kg
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu
zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát
denně (400 mg/den).

Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než
hmotností (mg).

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát
denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi.
Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je


doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od
40 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).

Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let
nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní
terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát
denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální
odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg
dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena
maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně
než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených
studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg
dvakrát denně (12 mg/kg/den).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na
monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo
přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
U dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem také
zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací
dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět
v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být
podána za podmínek, že lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací lakosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka má být podána pod lékařským
dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích
účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při
akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den
(u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo
100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná
srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má
lakosamid vysadit.

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce
ledvin“ a bod 5.2). U starších pacientů s epilepsií jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje,
zejména pro dávky vyšší než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
(CLCR > 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od
50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být
zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg) má být prováděna opatrně.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka
250 mg/den a titrace dávky má být prováděna s opatrností. Je-li indikováno použití nasycovací dávky,


má být použita úvodní dávka 100 mg a následně 50 mg dvakrát denně po dobu 1 týdne.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR
≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení maximální dávky
o 25 %. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplňovací dávka ve výši až 50 % z poloviny
celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin
je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu
(bez známé farmakologické aktivity).

Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) má být prováděna opatrně.
Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použito snížení maximální dávky o 25 %.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace
Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto
skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí
s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Způsob podání

Perorální podání.
Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií
s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika
ani pro lakosamid.
Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných myšlenek a chování a
případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno,
aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných
myšlenek či chování (viz bod 4.8).



Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo těžkým onemocněním srdce (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně
antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad
400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do ustáleného stavu.

V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny
fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích u epilepsie a po uvedení
přípravku na trh.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.

Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo
nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit
pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu
záchvatu.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat
prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo těm, kteří
užívají antiarytmika. Analýza podskupin pacientů v klinických studiích souběžně užívajících
karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo
k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou


schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném
rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván
v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
300 mg 2x denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou
expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně
neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a
CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke
zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné
na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum),
mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto má být zahájení a ukončení léčby
těmito enzymatickými induktory prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza
u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako
induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení
systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně
ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými
přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované
rodičovství a antikoncepci.


Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je
dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený
výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla
však zatím objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí
negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla
u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro
matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné
užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze
vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách
odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně dvojnásobku plazmatických hladin
(AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění. Proto je nutné pacientům doporučit, aby
neřídili motorová vozidla a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se
seznámí s účinky lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti provádět.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby
u 1308 pacientů s parciálními záchvaty hlásilo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě
lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek.
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy,
nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a
snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový
systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných klinických studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům
u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším
nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.
Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.



Na základě analýzy údajů klinické studie non-inferiority monoterapie porovnávající lakosamid
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥ 10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS
patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie
(3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky
byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby
lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických
studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze
frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté

Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza(1)
Poruchy
imunitního
systému
léková
hypersenzitivita(1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie(1)
agresivita
agitovanost(1)
euforická nálada(1)
psychotická
porucha(1)
sebevražedný pokus(1)
sebevražedné
myšlenky(1)
halucinace (1)

Poruchy
nervového systému
závratě
bolest
hlavy

myoklonické
záchvaty (3)
ataxie
porucha rovnováhy
porucha paměti
kognitivní porucha
somnolence
tremor
nystagmus
hypoestezie
dysartrie
porucha pozornosti
parestezie
synkopa(2)
poruchy koordinace
dyskineze

konvulze
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění


Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus

Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda(1,2)
bradykardie(1,2)
fibrilace síní(1,2)
flutter síní(1,2)
ventrikulární
tachyarytmie(1)

Gastrointestinální
poruchy
nauzea

zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální výsledky
jaterních testů(2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů
(> 2x ULN)(1)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka(1)
angioedém(1)
kopřivka(1)
Stevensův-
Johnsonův
syndrom(1)
toxická epidermální
nekrolýza(1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
svalové křeče
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
poruchy chůze a
držení těla
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pády
lacerace kůže
pohmožděniny

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se
vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární
blokáda, synkopa, bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády
prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0 % pro lakosamid
400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt
AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou
lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích
monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu
u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid
s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u

(0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým
bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid
vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně než let a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku
od 1 měsíce do méně než nebo rovno 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními
záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání
pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.
Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie,
nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla
hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10).

Starší pacienti

Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků
ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými
u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými
pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a tremoru (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním
nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla
AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) případů u starších pacientů
v porovnání s 1,6 % (6/382) případů u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby
v důsledku nežádoucích účinků byla u lakosamidu 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 %
(35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty
byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny


s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy srdečního vedení, šok a
kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém
předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.

Léčba

Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat
v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit.
Podle elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie non-inferiority
s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla
nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání
karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a
pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den
u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů v závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených
lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle
Kaplana–Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5,
2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro
pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také


podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla
200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla
dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v multicentrické,
dvojitě zaslepené randomizované studii s historickou kontrolou. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let
s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 obchodovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, resp. 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, resp.
70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie v doporučených dávkách (200 mg/den a 400 mg/den) byla
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích
s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie
v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena kvůli nežádoucím účinkům na CNS a GIT. Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do
nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo
zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky
u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení
četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině
s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a
u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že
byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí
období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo
100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního
období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností
méně než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních
intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty
měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny
do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence
parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami


lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,% (95% CI: 16,342; 44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve
skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se
během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS,
byli randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy:
lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lacosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – Placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,2 31,95% IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – Placebo 14,95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,
Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS
podle Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce



Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup
přípravku Trelema jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než
15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu
lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale
zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly
nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-
desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen.
Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“
s funkčním CYP2C19) a jedinci s pomalým metabolismem („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl
pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem
CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích
lakosamidu, což naznačuje malou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-
desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické koncentrace lakosamidu. Tento hlavní metabolit
lakosamidu nemá žádnou známou farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním
a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno
v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin.
Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální
variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo ustálené plazmatické koncentrace
(„steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem přibližně 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke
srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů
s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální
koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se po hemodialýze doporučuje podání doplňující dávky
(viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně


zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním
onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během
24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním
onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky, vlastní farmakologická
účinnost metabolitu však nebyla prokázána.

Porucha funkce jater
Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace
lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto
jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení
AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz
bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání
s mladou populací zvýšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou
hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 %
u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální
clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem
kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1655 dospělých a
pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u
dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu
se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických
pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve
srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze
o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro
expozici léku u člověka.
Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku
(pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí
koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků
jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální
a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní
změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost
orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot
celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné
histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné
teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících
předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených


mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti
živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat
vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických
nebo teratogenních vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou.
U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných
u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává
při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány
přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici
pod očekávanými hladinami klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa
částečně substituovaná hyprolosa
hyprolosa
krospovidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
makrogol oxid titaničitý (E 171)
mastek

tableta 50 mg: červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172) a hlinitý lak indigokarmínu
(E 132)
tableta 100 mg: žlutý oxid železitý (E 172)
tableta 150 mg: žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172) a černý oxid železitý (E
172)
tableta 200 mg: hlinitý lak indigokarmínu (E 132).


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení



50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg:

10, 14, 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 a 168 potahovaných tablet v PVC/Al blistrech
nebo v PVC/PVdC/Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Trelema 50 mg potahované tablety: 21/856/16-C
Trelema 100 mg potahované tablety: 21/857/16-C
Trelema 150 mg potahované tablety: 21/858/16-C
Trelema 200 mg potahované tablety: 21/859/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.