Toviaz Bezpečnost (v těhotenství)

upediatrických pacientů ve věku od 6let do 17let sneurogenní hyperaktivitou močového detruzoru.
Byly studovány dvě kohorty. Vkohortě1 byla124pacientůmstělesnou hmotností >25kg podávána
fixní dávka4 mg nebo 8 mgfesoterodinu ve formě tablet jednou denně nebo aktivní komparátor
oxybutynin XL ve formě tablet. Vpokračovací fázikvyhodnoceníbezpečnostibyli pacienti původně
randomizovaní do skupiny užívající tablety saktivnímkomparátorempřevedeni na fesoterodin4 mg
nebo 8 mgve formě tablet hmotností ≤25kg podávána jednou denně fixní dávka2 mg nebo 4 mg fesoterodinu ve formě studijní
medikace v podoběperliček vtobolcepokračovali vužívání dávky fesoterodinu, ke které byli randomizováni. Pro zařazení do studie bylo
požadováno, aby měli pacienti stabilní neurologické onemocnění aklinicky nebo urodynamicky
prokázanou neurogenní hyperaktivitu močového detruzoru Primárním cílovým parametrem účinnosti pro obě kohorty byla průměrná změna od počáteční hodnoty
maximální cystometrické kapacity močového měchýře capacitypočátečního stavu do 12.týdne vprimárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, upediatrických
pacientů vkohortě1 snumericky většími změnami od počáteční hodnoty ufesoterodinu 8 mg ve
formě tablet než ufesoterodinu4 mgve formě tablet. Léčba fesoterodinem2 mg a 4 mgve formě BIC
vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12.týdne vprimárním cílovém parametru účinnosti,
MCBC, upediatrických pacientů vkohortě2, snumericky většími změnami od počáteční hodnoty pro
fesoterodin4 mgve formě BIC než pro fesoterodin 2 mg ve formě BIC.
Tabulka2:Průměrná hodnota na začátku studie azměna od začátku studie do 12.týdne
vmaximální cystometrické kapacitěmočového měchýře KohortaKohortaFeso4mg
tablety
Feso8mg
tablety
Oxybutynin
XL
Feso 2mg
BIC
Feso 4mg
BIC
n= 41n= 41n= 38n= 25n= Počáteční
hodnota195,1173,3164,1131,4126,Změna od
počáteční
hodnoty
58,počáteční
hodnotaa0,0001<0,0001<0,0001--b--b
Zkratky: BIC=perličky vtobolce; CI=interval spolehlivosti; Feso=fesoterodin; n=počet pacientů
snechybějícím měřením na počátku léčby; vs.=versus.
Počáteční hodnota je definována jako poslední dostupné měření před zahájením léčby.
a.Na základě analýzy kovariančního modelu stermíny pro léčebnou skupinu, počátečnímaximální
cystometrickou kapacitou močového měchýře apočátečnítělesnouhmotnost. Pro imputaci chybějících
hodnotbylo použito poslední pozorování provedené před zahájením studie/pozorování na začátku studie.
b.Pro kohortu2 nebylo plánováno žádné testování hypotéz; proto nejsou uvedeny žádné hodnotyp.
Sekundární cílové parametry
Léčba fesoterodinem4 mg nebo 8 mgve formě tablet vedla ke statisticky významnému zlepšení
vurodynamickémměření sekundárního cílového parametru objemu močového měchýře při první
mimovolní kontrakci močového detruzoru.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve fázi kvyhodnocení účinnosti byly průjem, suchost úst,
zácpa, bolestbřicha nežádoucí účinky jsouvsouladu sfarmakologickými, antimuskarinovými vlastnostmi fesoterodinu.
Upacientů, kterým byl podáván přípravekTOVIAZ, bylo pozorováno zvýšení srdečníhotepu, které
nebylo spojeno sklinickými příznaky. Celkově byl bezpečnostní profil upediatrických pacientů
sneurogenní hyperaktivitou močového detruzoru podobný profilu pozorovanému udospělých se
syndromem hyperaktivního močového měchýře.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání nebyl fesoterodin zjištěn vplazmě vzhledem krychlé a intenzivní hydrolýze
nespecifickými plazmatickými esterázami.
Biologická dostupnost aktivního metabolitu je 52%. Po jednorázovém či opakovaném perorálním
podání fesoterodinu vdávkách 4 až 28mg byly plazmatické koncentrace aktivního metabolitu úměrné
dávce.Expozice 5-HMT vustáleném stavu uzdravých dospělých jedinců popodávánífesoterodinumg nebo 8 mgve formě tablet jednou denně jsou shrnuty vtabulceTabulka3Souhrn geometrického průměru [%CV] farmakokinetických parametrů pro
aktivní metabolit po podávání fesoterodinu vustáleném stavu uzdravých dospělých jedinců ve
věku 18 až 50let
Dávka/formanCmax,ss4mg QD/tableta61,71 dávkovacího intervalu;Cmax,ss= maximální plazmatická koncentrace vustáleném stavu; CV = variační
koeficient; n=počet pacientů sfarmakokinetickými údaji; QD = jednou denně.
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo po přibližně 5hodinách. Terapeutických
plazmatických hladin je dosaženo po prvním podání fesoterodinu. Po opakovaných dávkách nedochází
ke kumulaci látky.
Distribuce
Vazba aktivního metabolitu na plazmatické proteiny je nízká. Přibližně 50% se váže na albumin a
kyselý alfa-1-glykoprotein. Průměrný distribuční objem aktivního metabolitu vustáleném stavu po
intravenózní infúzi je 169l.
Biotransformace
Po perorálním podání je fesoterodin rychle a intenzivně hydrolyzován na aktivní metabolit. Aktivní
metabolit je dále metabolizován vjátrech súčastí CYP2D6 a CYP3A4 na karboxylový metabolit,
karboxy-N-desisopropylový metabolit a N-desisopropylový metabolit. Žádný ztěchto metabolitů
významně nepřispívá kantimuskarinové aktivitě fesoterodinu. Průměrná Cmaxa AUC aktivního
metabolitu jsou u pacientů se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6 zvýšeny až 1,7 resp. 2násobně,
ve srovnání spacienty se silnou metabolickou aktivitou CYP2DEliminace
K eliminaci aktivního metabolitu významně přispívá jaterní metabolizmus a vylučování ledvinami. Po
perorálním podání fesoterodinu bylo přibližně 70% podané dávky nalezeno vmoči ve formě
aktivního metabolitu metabolitu stolici. Terminální poločas aktivního metabolitu po perorálním podání je přibližně 7hodin a je
limitován mírou absorpce.
Věk a pohlaví
U těchto skupin není doporučena žádná zvláštní úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti
fesoterodinu nejsou věkem a pohlavím významně ovlivněny.
Pediatrická populace
Upediatrických pacientů ve věku od 6let do 17let sneurogenní hyperaktivitou močového detruzoru,
tělesnou hmotností35kg asilnou metabolickou aktivitou CYP2D6, kteří dostávalifesoterodinve
formě tablet,se průměrné hodnoty zdánlivé perorální clearance, distribučního objemu akonstanty
míry absorpce 5-HMTodhadují na přibližně 72l/h, 68l resp.0,09 h-
1. Tmax5-HMT se odhaduje

přibližně na 2,55h apoločas 5-HMT na přibližně 7,73h. Stejně jako udospělých byla expozice HMT uslabých metabolizátorůCYP2D6odhadnuta napřibližně 2násobněvyšší ve srovnání se
silnými metabolizátory.
Post-hoc odhady expozic 5-HMT vustáleném stavu upediatrických pacientů po podávání
fesoterodinu4 mg a 8 mgve formě tablet jednou denně jsou shrnuty vtabulceTabulka4Souhrngeometrického průměru [%CV] farmakokinetických parametrů pro
aktivní metabolit po podávání fesoterodinu vustáleném stavu upediatrických pacientů sNDO
nebo OAB,stělesnou hmotností>25kg
VěkDávka/formanCmax,ssAUCtau,ss
až17let sNDO)
4mg QD/tableta324,88 sNDO neboOAB4týdnů.
Zkratky: AUCtau,ss= plocha pod časovou křivkou koncentrace vustáleném stavu během 24hodinového
dávkovacího intervalu;Cmax,ss= maximální plazmatická koncentrace vustáleném stavu; CV = variační
koeficient; n=počet pacientů sfarmakokinetickýmiúdaji; QD = jednou denně, NDO = neurogenní
hyperaktivita detruzoru, OAB = hyperaktivní močový měchýř.
Renální insuficience
U pacientů smírnou či středně závažnou renální insuficiencí aktivního metabolitu zvýšeno až 1,5 resp. 1,8násobně ve srovnání se zdravými pacienty. U pacientů
stěžkou renální insuficiencí Jaterní insuficience
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí metabolitu zvýšeno až 1,4 resp. 2,1násobně ve srovnání se zdravými pacienty. Farmakokinetika
fesoterodinu u pacientů stěžkou jaterní insuficiencí nebyla zkoumána.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
V předklinických farmakologických studiích zaměřených na bezpečnost, všeobecnou toxicitu,
genotoxicitu a kancerogenitu nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní účinky, svýjimkou těch, které
souvisí sfarmakologickými účinky léčivé látky.
Reprodukční studie prokázaly mírné embryotoxické účinky pouze při dávkách blížících se dávkám
toxickým pro matku Supraterapeutické koncentrace aktivního metabolitu fesoterodinu inhibují proud K+iontů vkanálech
kódovaných klonovaným lidským genem ether-à-go-go-related geneakčního potenciálu byli při vědomí, však aktivní metabolit neměl vliv na intervaly QT a QTc při plazmatické expozici
přinejmenším 33násobně vyšší než průměrná maximální plazmatická koncentrace volné látky u
pacientů se silnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 21násobněvyšší než u pacientů se slabou
metabolickou aktivitou CYP2D6 po podávání 8mg fesoterodinu 1x denně.
Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje u myší neměl fesoterodin při dávkáchaž mg/kg/den účinek na samčí reprodukční funkce ani fertilitu. Při dávkách 45mg/kg/den byl umyších
samic, kterým byl fesoterodin podáván po dobu 2týdnů před pářením aaž do 7.dne gestace,
pozorován nižší počet žlutých tělísek, snížení počtu uhnízděnýchvajíčeka snížení životaschopnosti
plodů.Dávkabez zjevného účinku na matku reprodukci a raný embryonální vývoj byla 15 mg/kg/den. Na základě AUC byla systémová expozice
při nejvyšší doporučené dávce pro člověka expozice u myší 5-9x vyšší.