Torvazin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o
velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a
triacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu
a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií, nefamiliárními formami hypercholesterolémie a smíšenými hyperlipidémiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno
335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů
bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular
ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném,
multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po
18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná
progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinického hodnocení zkoumán.


Strana 15 (celkem 21)
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l0,(78,9 mg/dl30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l0,7 (150 mg/dl28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l0,7 (110 mg/dl26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l0,7 (150 mg/dl26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B
o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o
2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o
36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti, definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci, a ukazuje na snížení
rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení opakovaných
hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly
statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření,
diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, ischemická
choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM 36 100 vs. 154 1,1 0,Celkové kardiovaskulární příhody a
revaskularizace 20 389 vs. 483 1,9 0,
Strana 16 (celkem 21)
Celkové koronární příhody 29 178 vs. 247 1,4 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 oproti
212 příhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 příhodám, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví
(81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale
nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině.
Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale
nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na
použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl
signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69),
p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen
v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 roku.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG,
PTCA, revaskularizace,
CMP)
37 83 vs. 127 3,2 0,IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM) 42 38 vs. 64 1,9 0,CMP (fatální a nefatální) 48 21 vs. 39 1,3 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass
graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu
(82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacienta, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.


Strana 17 (celkem 21)
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u
atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % oproti
274/2366, 11,6 %, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366,
1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u
placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u
pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u
atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno
celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. Ve skupině A bylo zařazeno 15 dětí ve věku 6 až
12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. Ve skupině B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let,
vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet ve skupině A a 10 mg
denně ve formě tablet ve skupině B. Pokud subjekt nedosáhl ve čtvrtém týdnu studie cílové hodnoty
LDL-C <3,35 mmol/l a dobře snášel atorvastatin, bylo umožněno zdvojnásobení dávky.

Do druhého týdne se střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B snížily u všech subjektů.
U subjektů se zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles hodnot již ve 2. týdnu při prvním
vyhodnocení po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly
v obou skupinách podobné bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací nebo dvojnásobnou dávku.
V osmém týdnu se hodnota LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % a hodnota celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 až
15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL-C ≥4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém
stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně)
bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno
na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle
<3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná
vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/-SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Strana 18 (celkem 21)

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí hodnota 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36.
měsíc/ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C
= cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které
ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto
187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47) a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla první 4 týdny
10 mg a v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l byla zvýšena na 20 mg. Během 26týdenní
dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s hodnotou 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (N=25) v porovnání s podáváním kolestipolu
(N=31) vedlo k významnému snížení hladiny LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Studie použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolémie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg atorvastatinu denně). Studie probíhala po
dobu tří let: LDL-cholesterol se snížil o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u
dětí ve věku 0-6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0-18 let při léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolémie, smíšené hypercholesterolémie, primární

Strana 19 (celkem 21)
hypercholesterolémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o pediatrickém použití viz
bod 4.2).