Tonarssa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory
a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II (enzym přeměňující
angiotensin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vazodilatační látky
bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě,
což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování
enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke
zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kallikrein-kinin (tím též k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního
tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo
pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem
toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná. Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4 a 6 hod. po podání jedné dávky a přetrvává
po dobu alespoň 24 hod.; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot
v čase maximální účinnosti.
Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.


Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let. Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů
starších než 18 let bylo randomizováno do skupin 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní
10 mg erbuminové soli perindoprilu (n=6110)) nebo placeba (n=6108). Studovaná byla populace
pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek srdečního selhání. 90 %
pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala
studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala antiagregancia, hypolipidemika a beta-
blokátory.
Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující
kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.
Léčba 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg erbuminové soli perindoprilu) jednou
denně vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního
rizika 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebem
pozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95% CI
[12,0; 31,6] - p<0,001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu
a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého
relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu
anginózních potíží, nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického


zatížení myokardu dvěma mechanismy:
1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení),
proti kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem
a požadavky na kyslík.
2. Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních
arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu
u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy. U pacientů s hypertenzí poskytuje podávání
jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku (vleže na zádech i ve stoje) po celých
24 hodin.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin
snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a studie námahové testy v rámci kontrolovaných klinických studií u pacientů
se srdečním selháním třídy NYHA II-IV prokázaly, že amlodipin nepůsobil žádné zhoršení klinického
stavu: negativně neovlivnil ani toleranci tělesné námahy, ani ejekční frakci levé komory a nevyvolal
ani žádné jiné negativní klinické známky a symptomy.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
NYHA III až IV léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE ověřila, že amlodipin nepůsobil
žádné zvýšení rizika úmrtí nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následném sledování dlouhodobé placebem kontrolované studie (PRAISE 2) u pacientů se srdečním
selháním NYHA třídy III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů svědčících pro
základní ischemické onemocnění, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE, digitalis a diuretika,
nevykazoval amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. V téže populaci
souviselo podávání amlodipinu se vzrůstem hlášeného plicního edému, i když nebyl žádný významný
rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.