Tonanda Bezpečnost (v těhotenství)

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity
nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že
vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám
u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Indapamid
Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40- až 8000násobky terapeutické
dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií
akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely
s farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.
Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem.

Perindopril/indapamid
Perindopril a indapamid v kombinaci má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální
toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a
toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání se samotným perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky. Reprodukční toxikologické studie neprokázaly embryotoxicitu ani teratogenitu a
fertilita nebyla narušena.

Amlodipin
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.
Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem
po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky kancerogenity. Nejvyšší
dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.
*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg