Timonil 300 retard Pro děti, pediatrická populace

U dětí mladších 6 let lze karbamazepin podávat jen po důkladném zvážení nezbytnosti a všech
rizik léčby.

Hematologické poruchy
Je známo, že se s karbamazepinem spojuje agranulocytóza a aplastická anémie. Ovšem díky
jejich nízké frekvenci výskytu lze riziko jen obtížně vyhodnotit. Pravděpodobnost výskytu
agranulocytózy je 4,7 případů/milion/rok a aplastické anémie je to 2,0 případů/milion/rok u
neléčené populace.
Při použití karbamazepinu velmi často dochází k dočasnému nebo trvalému snížení počtu
krevních destiček nebo bílých krvinek. Ve většině případů je to pouze dočasné a nejde nezbytně
o prognózu začínající agranulocytózy nebo aplastické anémie. Doporučuje se vyšetřit krevní
obraz (včetně trombocytů, retikulocytů a sérového železa) před zahájením léčby
karbamazepinem a pak v týdenních intervalech během prvního měsíce léčby a následně v
měsíčních intervalech. Po dokončení 6 měsíců léčby jsou adekvátní 2 až 4 kontroly za rok.
Pacienti by si měli být vědomi časných známek potenciálních hematologických poruch a
příznaků dermatologických a hepatických reakcí. Pokud se vyskytne pyrexie, orofaryngeální
bolest, alergická dermatitida, například vyrážky s lymfadenopatií, onemocnění podobné
chřipce, vředy v ústech, tendence k tvorbě hematomu, petechie a/nebo purpura během léčby
karbamazepinem, pacienta je nutné poučit, aby se ihned obrátil na svého lékaře a nechal si
vyšetřit krevní obraz. Vyskytnou-li se určité změny krevního obrazu (zvláště u leukopenie a
trombocytopenie) může být nezbytné karbamazepin vysadit. Možnost leukopenie je nutné
zvážit a vyloučit v případě výskytu následujících příznaků: alergická reakce, pyrexie,
orofaryngeální bolest nebo kožní krvácení.

Jaterní funkce
Doporučuje se provést testy funkce jater před zahájením léčby karbamazepinem a pak v
týdenních intervalech během prvního měsíce léčby a následně v měsíčních intervalech. Po
dokončení 6 měsíců léčby jsou adekvátní 2 až 4 kontroly za rok. Zvláště to platí u pacientů se
známou poruchou funkce jater a u starších pacientů.
Pacienty je nutné poučit, aby se obrátili přímo na svého lékaře, pokud se objeví příznaky
hepatitidy, jako jsou únava, snížená chuť k jídlu, nevolnost, žlutá barva kůže nebo
hepatomegalie.
Pokud se porucha jater zhorší nebo se objeví aktivní jaterní porucha, léčbu karbamazepinem je
nutné okamžitě ukončit.

Renální funkce
Při léčbě karbamazepinem se doporučují základní a další pravidelná kompletní vyšetření moče
a stanovení dusíku močoviny v krvi.

Hyponatrémie
Při užívání karbamazepinu je znám výskyt hyponatrémie. U pacientů s již existujícím
onemocněním ledvin spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně
léky snižujícími hladinu sodíku (např. diuretika, léky spojené s nedostatečnou sekrecí ADH) je
nutno před zahájením léčby karbamazepinem stanovit hladinu sodíku v séru. Následně je třeba
hladiny sodíku v séru stanovit přibližně po dvou týdnech a poté v průběhu prvních tří měsíců
léčby v měsíčních intervalech nebo podle klinické potřeby. Uvedené rizikové faktory se týkají
zejména starších pacientů. Pokud se vyskytne hyponatrémie a pokud je to klinicky indikováno,
důležitým protichůdným opatřením je omezení příjmu vody.

Hypotyreóza
Karbamazepin může enzymovou indukcí snížit sérové koncentrace hormonů štítné žlázy, což
vyžaduje zvýšení dávky substituční terapie hormony štítné žlázy u pacientů s hypotyreózou. Z
tohoto důvodu se doporučuje sledování funkce štítné žlázy pro úpravu dávky substituční terapie
hormony štítné žlázy (viz bod 4.5).

Anticholinergní účinky
Karbamazepin vykazuje mírnou anticholinergní aktivitu. Pacienti s glaukomem a retencí moči
proto mají být v průběhu léčby pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Alkoholový abstinenční syndrom
Upozornění: Při použití v indikaci „Prevence záchvatů u alkoholového abstinenčního
syndromu“ lze karbamazepin podávat jen při současné hospitalizaci pacienta.
Je nutno dále upozornit na to, že při léčbě alkoholového abstinenčního syndromu
karbamazepinem mohou být nežádoucí účinky medikace podobné abstinenčním příznakům
anebo mohou být s nimi zaměněny.

Převedení pacientů na jinou léčbu
Náhlé vysazení léčby karbamazepinem může vést ke křečím. Karbamazepin je proto zapotřebí
postupně vysazovat po dobu 6 měsíců.
Pokud bude zapotřebí převést pacienty s epilepsií z karbamazepinu na jinou formu léčby,
přechod na léčbu jiným antiepileptikem nesmí být prudký, ale postupný. Při nutnosti náhlého
vysazení přípravku (při zhoršení KO, alergických reakcích, zhoršení jaterních funkcí apod.) se
přípravek vysazuje pod clonou vhodného antiepileptika.

Kožní nežádoucí účinky
Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické
epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Timonil retard.
Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být
důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS
nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např.
zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem
Timonil retard má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy
a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno
s lepší prognózou.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Timonil retard, přípravek
Timonil retard nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Frekvence výskytu závažných a někdy fatálních kožních reakci, včetně toxické epidermální
nekrolýzy (TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), se v zemích s převahou
kavkazského etnika odhaduje na 1 – 6 z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých
asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.

Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně
zprostředkovaným nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).

Alela HLA-B*1502 – čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace
Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či
thajského původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných
kožních nežádoucích účinků známých pod pojmem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS).
Prevalence alely HLA-B*1502 je v čínské (národnost Han) či thajské populaci okolo 10 %.
Pokud je to možné, mají být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před
zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2). Jestliže je test pozitivní, neměla by být léčba
karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická možnost. Pacienti, u kterých je test na
přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS, ačkoliv se ve vzácných případech
může objevit.
Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků
zahrnujících Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN)
spojených s užíváním karbamazepinu v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci
této alely u jiných asijských populací (např. nad 15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit
genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.
Prevalence alely HLA-B*1502 je zanedbatelná např. v evropské, africké, hispánské populaci a
také u Japonců a Korejců (< 1%).

Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným
rizikem karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky
s eozinofilií (DRESS), nebo méně závažné akutní generalizované exantematozní pustulózy
(AGEP) a makulopapulózní vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců.
Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské
populaci má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních
nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů
evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %.
K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-
A*3101 před zahájením léčby karbamazepinem.
Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na
přítomnost alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit
převažuje nad rizikem.

Další kožní reakce
Mírné kožní reakce, např. izolovaný makulózní anebo makulopapulózní exantém, jsou
většinou přechodné a bez nebezpečí. Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď
při pokračování léčby anebo při snížení dávky. Protože může být obtížné odlišit časné
příznaky závažnějších kožních reakcí od prvních projevů mírných a přechodných reakcí,
pacient má být pod pečlivým dohledem. Léčba karbamazepinem musí být ihned ukončena,
pokud se reakce zhorší během dalšího užívání.

Sebevražedné představy a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ
a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného
rizika u karbamazepinu. Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ
či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být
upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování mají
vyhledat lékařskou pomoc.

Ženy ve fertilním věku
Karbamazepin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice
karbamazepinu může zvýšit riziko závažných kongenitálních malformací a dalšího
nepříznivého ovlivnění vývoje plodu (viz bod 4.6). Karbamazepin se může používat u žen ve
fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných alternativních možností
léčby má za to, že přínos převáží nad riziky.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány v plném rozsahu o možných rizicích pro plod,
pokud užívají karbamazepin v těhotenství. Před zahájením léčby karbamazepinem u ženy ve
fertilním věku se musí zvážit provedení těhotenského testu.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o nutnosti poradit se s lékařem v případě
plánování těhotenství, aby se před početím a před vysazením antikoncepce zvážilo převedení
na alternativní léčbu (viz bod 4.6)
Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby v případě, že užívají karbamazepin a otěhotní
nebo se domnívají, že mohou být těhotné, ihned kontaktovaly svého lékaře.

Hormonální kontraceptiva
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání
terapeutického účinku hormonální antikoncepce, a proto ženy ve fertilním věku musí být
poučeny o používání dalších účinných metod antikoncepce (viz body