Tetmodis Bezpečnost (v těhotenství)

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tetmodis 25 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tetrabenazinum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 60,8 mg laktózy, viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Žluté, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženou značkou „TE25“ na druhé straně.
Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tetmodis je určen k léčbě hyperkinetických pohybových poruch s Huntingtonovou choreou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Na léčbu by měl dohlížet lékař, jenž má zkušenosti s léčením
hyperkinetických poruch.

Dávkování

Dospělí
Huntingtonova chorea
Dávkování a podávání je stanoveno individuálně pro každého pacienta, proto je zde uvedeno pouze
doporučení.

Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg jednou až třikrát denně. Dávku můžete zvyšovat každý třetí
nebo čtvrtý den o 12,5 mg, dokud nedosáhnete optimálního účinku nebo dokud se nedostaví projevy
nesnášenlivosti (zklidnění, parkinsonismus, deprese).

Maximální denní dávka je 200 mg.

Jestliže při užívání maximální dávky po dobu několika dnů nedochází ke zlepšení, je nepravděpodobné,
že lék bude pro pacienta přínosný, a to i pokud se zvýší dávka nebo prodlouží trvání léčby.

Starší pacienti


U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie, ale při podávání obvyklé dávky
tetrabenazinu starším pacientům nebyly zaznamenány žádné zjevné negativní vlivy. U těchto pacientů
se dosti často vyskytují parkinsonské vedlejší účinky, jež mohou zapříčinit omezení dávky.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.
Tato léčba se u dětí nedoporučuje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie. Při léčbě těchto pacientů je
zapotřebí opatrnosti.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Tetrabenazin může blokovat působení reserpinu. Proto by se tyto látky neměly podávat souběžně.
- Používání inhibitorů monoaminooxidázy.
- Porucha funkce jater.
- Výskyt parkinsonského syndromu (parkinsonismu).
- Neléčená nebo nedostatečně léčená deprese. Pacienti se sklony k sebevraždě.
- Kojení.
- Feochromocytom.
- Nádory závislé na prolaktinu, jako rakovina hypofýzy nebo prsu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávka tetrabenazinu má být titrována, aby byla stanovena nejvhodnější dávka pro každého pacienta.

In vitro a in vivo studie ukazují, že metabolity tetrabenazinu α-HTBZ a ß-HTBZ jsou substráty
pro CYP2D6 (viz bod 5.2). Proto mohou být požadavky na dávku ovlivněny pacientovým metabolickým
statutem pro CYP2D6 a souběžnou léčbou silnými inhibitory CYP2D6 (viz bod 4.5).

Při zahájení léčby má být dávka tetrabenazinu pomalu titrována po dobu několika týdnů, aby bylo možno
určit dávku, která zároveň snižuje choreu a je dobře tolerována. Pokud nežádoucí účinky neodezní, nebo
se nesníží, je potřeba zvážit přerušení léčby tetrabenazinem.

Jakmile je dosaženo stabilní dávky, je potřeba léčbu pravidelně přehodnocovat v kontextu základního
pacientova onemocnění a souběžné léčby (viz bod 4.5).

Parkinsonismus
Tetrabenazin může vyvolat parkinsonismus a zhoršit již dříve existující příznaky Parkinsonovy choroby.
V takovém případě je potřeba zvážit snížení dávky a přerušení léčby, nedojde-li k odeznění takové
příhody.

Sedace a somnolence
Sedace je nejčastějším nežádoucím účinkem tetrabenazinu limitujícím dávku. Pacienty je potřeba
varovat před prováděním činností, které vyžadují mentální pohotovost, jako je např. řízení motorových
vozidel nebo obsluha nebezpečných strojů, do doby, než jsou nastaveni na udržovací dávku
tetrabenazinu a vědí, jak na ně přípravek působí.

Zhoubný neuroleptický syndrom
Během léčby tetrabenazinem a po jejím náhlém přerušení byl zaznamenán výskyt zhoubného
neuroleptického syndromu.


Zhoubný neuroleptický syndrom patří ke vzácným komplikacím způsobeným podáváním tetrabenazinu.
Zhoubný neuroleptický syndrom se nejčastěji objevuje v raném stadiu léčby v odpovědi na změnu dávky
nebo v případě prodloužené léčby. K hlavním příznakům tohoto stavu patří duševní změny, rigidita,
hypertermie, autonomní dysfunkce (pocení a kolísání krevního tlaku) a zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy. Pokud existuje podezření na zhoubný neuroleptický syndrom, je třeba okamžitě
přerušit podávání tetrabenazinu a zahájit vhodnou léčbu.

Prodloužení QTc intervalu
Tetrabenazin způsobuje mírné zvýšení (do 8 msec) u QT intervalu s korekcí podle srdeční frekvence.
Proto je třeba dbát opatrnosti při podávání v kombinaci s jinými léky prodlužujícími QTc a u pacientů
s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo u pacientů, kteří v minulosti trpěli srdeční arytmií (viz bod
4.5).

Deprese/sebevražedné sklony
Tetrabenazin může způsobit depresi nebo zhoršit stávající depresi. U pacientů užívajících tento
přípravek byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a chování. Zvláštní opatrnosti je potřeba dbát
při léčbě pacientů s depresí nebo sebevražednými pokusy a myšlenkami v anamnéze (viz také bod 4.3).
Pacienti mají být pečlivě sledováni na vznik takových nežádoucích účinků a pacienti a jejich pečovatelé
mají být informováni o rizicích a je potřeba je instruovat, aby okamžitě oznámili své obavy svému lékaři.
Pokud se vyskytne deprese nebo sebevražedné myšlenky, může dojít k úpravě snížením dávky
tetrabenazinu a / nebo zahájením antidepresivní léčby. Pokud je deprese nebo sebevražedné myšlení
hluboké nebo přetrvává, je třeba zvážit přerušení léčby tetrabenazinem a zahájení antidepresivní léčby.
Existuje potenciální riziko hněvu a agresivního chování, ke kterému dochází nebo se zhoršuje u pacientů
užívajících tetrabenazin s anamnézou deprese nebo jiných psychiatrických onemocnění.

Inhibitory MAO
Při podávání tetrabenazinu je podávání inhibitorů MAO kontraindikováno (viz bod 4.3) a má být
přerušeno 14 dní před zahájením léčby tetrabenazinem.

Akatizie, neklid a agitace
Pacienti užívající tetrabenazin mají být sledováni na přítomnost extrapyramidových příznaků a akatizie,
jakožto i známky a příznaky neklidu a agitace, jelikož tyto mohou indikovat vývoj akatizie. Pokud se u
pacienta vyvine akatizie, dávka tetrabenazinu má být snížena. Někteří pacienti mohou vyžadovat
přerušení léčby.

Ortostatická hypotenze
Tetrabenazin může v terapeutických dávkách způsobit posturální hypotenzi. Toto je potřeba zvážit
u pacientů, kteří mohou být citliví na hypotenzi nebo její příznaky. U pacientů citlivých na hypotenzi
má být zvážena možnost monitorování vitálních funkcí.

Hyperprolaktinémie
Tetrabenazin zvyšuje hladiny sérového prolaktinu u lidí. Po podání 25 mg zdravým dobrovolníkům se
maximální hladiny prolaktinu v plazmě zvýšily čtyřikrát až pětkrát. Experimenty s tkáňovými kulturami
naznačují, že přibližně jedna třetina karcinomů prsu u lidí je závislá na prolaktinu in vitro, což je faktor,
který má potenciální význam, pokud se u pacienta s dříve detekovaným karcinomem prsu zvažuje
tetrabenazin. Ačkoli amenorrhea, galactorrhoea, gynekomastie a impotence mohou být způsobeny
zvýšenými sérovými koncentracemi, není klinický význam zvýšené koncentrace prolaktinu v séru pro
většinu pacientů znám.
Chronické zvýšení hladin sérového prolaktinu (i když nebylo během vývoje tetrabenazinu
vyhodnoceno) bylo spojeno s nízkou hladinou estrogenu a zvýšeným rizikem osteoporózy. Pokud
existuje klinické podezření na symptomatickou hyperprolaktinémii, je třeba provést příslušné
laboratorní vyšetření a zvážit přerušení léčby tetrabenazinem.

Vazba na tkáně obsahující melanin


Jelikož se tetrabenazin nebo jeho metabolity vážou na tkáně obsahující melanin, může v nich v průběhu
času dojít k jeho akumulaci. To přináší možnost, že v nich tetrabenazin může po dlouhém podávání
způsobit toxicitu. Klinická relevance vazby tetrabenazinu na tkáně obsahující melanin není známa.
Přestože neexistují žádná konkrétní doporučení pro pravidelné sledování očí, lékař by si měl být vědom
možných účinků na oči po dlouhodobé expozici.

Lékové interakce
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Tetmodis by se neměl podávat v kombinaci s reserpinem a inhibitory MAO.

Opatrnosti je zapotřebí, je-li současně s přípravkem Tetmodis podávána levodopa.

Tento přípravek se také nedoporučuje kombinovat s tricyklickými antidepresivy, alkoholem, opioidy,
beta-blokátory, antihypertenzivy, hypnotiky a neuroleptiky.

In vivo nebyly provedeny žádné studie vzájemného působení tetrabenazinu a jiných látek a
metabolizující enzymy jsou částečně neznámé. Studie in vitro naznačují, že tetrabenazin může působit
jako inhibitor CYP2D6, a proto může způsobovat nárůst koncentrace léčivých přípravku
metabolizovaných CYP2D6 v plazmě.

In vitro a in vivo studie ukazují, že metabolity tetrabenazinu α-DTBZ a ß-DTBZ jsou substráty
pro CYP2D6. Inhibitory CYP2D6 (např. fluoxetin, paroxetin, terbinafin, moklobemid a chinidin)
mohou zapříčinit zvýšenou koncentraci α-HTBZ a ß-HTBZ v plazmě, a proto by měly být současně
používány s tetrabenazinem pouze s opatrností. V takovém případě může dojít k nutnosti snížení dávky
tetrabenazinu.

Zvýšené opatrnosti dbejte, pokud používáte tetrabenazin současně s léky, které prodlužují QTc, jako
antipsychotika (např. chlorpromazin, thioridazin), antibiotika (např. gatifloxacin, moxifloxacin) a
antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech týkající se účinků na těhotenství, vývoj embrya a plodu, porod a postnatální vývoj
jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Údaje o podávání tetrabenazinu těhotným ženám jsou nepostačující a
možná rizika pro člověka nejsou známa. Přípravek Tetmodis se v těhotenství nemá podávat, ledaže není
k dispozici žádná jiná léčba.

Kojení
Podávání tetrabenazinu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Jestliže je léčení
tetrabenazinem nutné, kojení musí být přerušeno.

Fertilita
Ve studiích s tetrabenazinem provedených na zvířatech nebyl zaznamenán žádný účinek na těhotenství,
nebo na přežití in-utero. Délka cyklu samic byla prodloužena a bylo pozorováno zpoždění fertility (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje



Pacienty je třeba poučit, že přípravek Tetmodis může způsobit ospalost, a proto může v různé míře,
v závislosti na dávce a individuální náchylnosti, ovlivnit jejich schopnost provádět odborné úkoly
(řízení, obsluha strojů atd.).

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny dle třídy orgánových systémů a své četnosti:

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)

Psychiatrické poruchy
Velmi časté: deprese
Časté: úzkost, insomnie, zmatenost

Poruchy nervového systému
Velmi časté: ospalost (při větších dávkách), parkinsonský syndrom (při větších dávkách)
Méně časté: alterace vědomí
Vzácné: zhoubný neuroleptický syndrom (NMS) (viz bod 4.4)

Cévní poruchy
Časté: hypotenze

Gastrointestinální poruchy
Časté: dysfagie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: závažné extrapyramidové příznaky jako svalová ztuhlost nebo autonomní dysfunkce
Velmi vzácné: poškození kosterního svalstva

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: hyportermie

U níže uvedených nežádoucích účinků nelze z dostupných údajů stanovit četnost výskytu:

Psychiatrické poruchy: dezorientace, nervozita
Poruchy nervového systému: ataxie, akatizie, dystonie, závratě, amnézie
Srdeční poruchy: bradykardie
Cévní poruchy: ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy: bolest epigastria, sucho v ústech

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek



4.9 Předávkování

K příznakům a symptomům předávkování patří ospalost, pocení, hypotenze a hypotermie. Léčba je
symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX
Působení přípravku Tetmodis na centrální nervový systém připomíná svými účinky reserpin, avšak liší
se tím, že je méně periferně účinné a působí mnohem kratší dobu.

Studie na zvířatech prokázaly, že tetrabenazin narušuje metabolismus biogenních aminů, jako např.
serotoninu a noradrenalinu, a že tato činnost se omezuje na mozek. Předpokládá se, že tento účinek
tetrabenazinu na aminy v mozku vysvětluje klinické účinky v mozku.

Tetrabenazin potlačuje zpětné vychytávání monoaminů v nervovém zakončení presynaptických neuronů
centrálního nervového systému, čímž dochází k depleci monoaminů, včetně dopaminu. Deplece
dopaminu způsobuje hypokinezi, která vede k omezení závažnosti chorey.

Tetrabenazin se krátkodobě a zvratně váže na vezikulární monoaminový přenašeč (VMAT) a tím
inhibuje zpětné vychytávání monoaminů v synaptických nervových zakončeních. VMAT2 přepravuje
monoaminy především v periferních a centrálních neuronech, zatímco VMAT1 reguluje přepravu
v periferní chromafinní tkáni. Tetrabenazin má vyšší afinitu k přenašeči VMAT2 než VMAT1. Proto
má tetrabenazin krátkodobý, stěží periferní účinek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce/distribuce
Tetrabenazin je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absorpce není ovlivněna příjmem
potravy.

Klinické zkoušky ukázaly, že po podání jednotlivé dávky tetrabenazin podstupuje extenzivní absorpci
z gastrointestinálního traktu (≥75 %).

Plazmatické koncentrace tetrabenazinu se rychle snižují s poločasem 1,9 hodiny.

Biotransformace
Tetrabenazin má nízkou a nepravidelnou biologickou dostupnost (4,9 % až 6 %). Je pravděpodobně
extenzivně metabolizován během prvního průchodu játry. Hlavní metabolity, alfa
dihydroxytetrabenazin (α-HTZB) a beta dihydroxytetrabenazin (ß-HTZB), se tvoří redukcí.

Primární metabolity α-HTZB a ß-HTZB jsou metabolizovány zejména jaterním enzymem cytochromem
P450 2D6. CYP2D6 inhibitory mohou zvýšit plazmatickou koncentraci těchto metabolitů.

Eliminace
Tetrabenazin je vylučován ve formě metabolitů močí (jen 2,1 % tetrabenazinu je vylučováno
v nezměněném stavu močí).

Linearita/nelinearita
Po podání jednotlivé dávky tetrabenazinu v rozmezí 12,5 až 50 mg se maximální plazmatické
koncentrace a plocha pod křivkou zvyšovaly proporcionálně s dávkou, což indikuje lineární kinetiku.



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Výsledky zjištěné u perorálně podávaného tetrabenazinu ve studiích toxicity po opakovaném podávání
byly spojeny s deplecí centrálních zásob monoaminů. Mezi častými příznaky se vyskytovaly:
hypoaktivita, letargie, strabizmus a zavřené oči. Byly pozorovány prvotně farmakologické účinky jako
zklidnění, které je závislé na dávce.

Genotoxický potenciál tetrabenazinu byl podroben několika standardním testům. Při studii in vitro
na buňkách vaječníků čínských křečků byl tetrabenazin vyhodnocen jako negativní ve vztahu k bodové
mutaci a pozitivní ve vztahu ke chromozomovým aberacím pouze v případě cytotoxické koncentrace
látky. V testech in vivo na chromozomové aberace nebyla zaznamenána genotoxicita tetrabenazinu.
Nicméně studie karcinogenního potenciálu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje při systémové expozici v dávkách nižších, než
klinických, nebyly pozorovány žádné účinky na těhotenství, nebo na přežití u potkanů. Délka estrového
cyklu byla prodloužena a u samic potkanů bylo pozorováno zpoždění fertility. Reprodukce u samců
potkanů nebyla ovlivněna.

Ve studiích na králících nebyl pozorován embryotoxický ani teratogenní potenciál tetrabenazinu, avšak
bylo zaznamenáno menší systémové působení než v klinických studiích. Možné embryotoxické a
teratogenní účinky byly také prozkoumány, ale pouze nedostatečně, ve studii na potkanech.
V prenatální/postnatální studii na potkanech byla pozorována zvýšená neonatální úmrtnost, jejíž příčina
není známa.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Předbobtnalý kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Mastek
Žlutý oxid železitý E172
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá, kulatá lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE), vybavená polypropylenovým (PP)
šroubovacím víčkem s dětským bezpečnostním mechanizmem, zárukou originality balení a
připevněným sušidlem, obsahující 112 tablet.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A

27/577/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.