Terebyo Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: bolest
hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea (8 %, 10,7 %)
a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně mírnou až střední
závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s
revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu
pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (1155 užívalo
teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby přibližně 672 dní ve
čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce 7 mg
a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé ze skupin
léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza,
RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u
dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro teriflunomid 7 mg
nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.



Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce Chřipka, Závažné
a infestace infekce horních infekce
cest dýchacích, včetně sepsea
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida,
virová
gastroenteritida,
herpes úst,
zubní infekce,
laryngitida,
tinea pedis
Poruchy krve Neutropenieb, Mírná
a lymfatického anemie trombocyto-
systému penie
(trombocyty


Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
<100 g/l)
Poruchy
imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenziti
vní reakce
(okamžité
nebo
opožděné)
včetně
anafylaxe a
angioedému

Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Parestezie,
ischias,
syndrom
karpálního tunelu
Hypereste-
zie,
neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Pankreatitidab,c,
bolest horní části
břicha,
zvracení,
bolest zubů
Stomatitida,
kolitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninamino-
transferázyb
(ALT)
Zvýšená hladina
gamaglutamyltra
nsferázyb (GGT),
zvýšená hladiny
aspartátaminotra
nsferázyb
Akutní
hepatitid
a
Polékové
poškození
jater
(DILI)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka,
akné
Poruchy
nehtů,
psoriáza
(včetně
pustulózní
psoriázy)a,b,
závažné
kožní reakcea

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletál-
ní bolest,
myalgie, artralgie

Poruchy ledvin
a močových cest
Polakisurie


Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest, astenie
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb,
snížený počet
leukocytůb,
zvýšená
hladina
kreatinfosfoki-
náza v krvi


Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů; s frekvencí
„méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků

Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného
i nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve
srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo
generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji
objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce
14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině
léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
Placebo
(n = 997)
Teriflunomid 14 mg
(n = 1002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji pozorována
ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad 3násobek ULN a více
byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy docházelo nejčastěji během
prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá,
v horizontu měsíců i let.


Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně
ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně
ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem
v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné
oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech
fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován
mírný pokles počtu leukocytů (<15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a
lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích
hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách
(méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a trombocyty
(<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně polyneuropatie
i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů užívajících teriflunomid než
u pacientů užívajících placebo. V pilotních placebem kontrolovaných studiích byla incidence periferní
neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve
srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z 898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní
neuropatií léčených teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen
u 4 pacientů z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity. Riziko
malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných látek
ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy
závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve
skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s teriflunomidem 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s placebem,
teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to včetně
případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou vyskytnout
kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě korigující léčby.


Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) užívajících teriflunomide denně, byl pozorován celkově
podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů: 109 ve
skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny případy
pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve skupině s
placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U padiatrických pacientů
léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen
jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s
pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky
zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny
amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující
léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů léčených
placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů léčených
placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce horních cest
dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 0 %
pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených
placebem.
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených
placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.