Terebyo Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita po opakované dávce

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců vedlo k
odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina /
gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního účinku na
erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a
sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto vlivů
odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na
farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u
zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a
klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.
Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na samčí
reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před pářením s
neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace. Teriflunomid v dávkách
odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní
účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání teriflunomidu březím potkanům během
gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za
nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší
než plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita

U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomide po dobu 7 týdnů od narození po dosažení
sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj, učení
se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly anémii,
sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď závislou na T
buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu B- buněk, pozorované u mladých
potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla
prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů. Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti
zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám, než činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální
doporučené humánní dávky (MRHD).