Tenofovir disoproxil teva Užívání po expiraci, upozornění a varování

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).
HIV-1
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v
souladu s národními doporučeními.

Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být
dodržována příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Tenofovir disoproxil Teva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
- Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s
lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatémie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), (viz bod 4.8).
Sledování funkce ledvin



Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u
všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až
čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l)
nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
(viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod
50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), by se mělo také zvážit přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě
progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu,
vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a
nefrotoxických látek nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více
NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s
NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
podporovaným („boosted“) inhibitorem proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U
těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními
rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s podporovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod
4.5).
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů



O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu
nedoporučuje. Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je
třeba často kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). U
pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii (GS-99-903) trvající 144 týdnů, která
srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém
proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních
biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byly významně vyšší v
této skupině až do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky
významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s
osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně
zjistit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení
rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování
během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a
sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).
Postup při renálních abnormalitách



Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů <
3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně
stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8,
proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální
abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-
disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního
poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou
funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.
Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté
(viz bod 5.1).
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.
Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů
vzrůst sérová ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla nejsou
tyto nárůsty sérové ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací
jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci
hepatitidy, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.
Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s



pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.
Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů
s dekompenzovaným onemocněním jater.
Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.
Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy,
CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo
darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátémie,
hyperlipasémie). Tyto účinky byly často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické



poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo,
zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit
příslušnou léčbu.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba
a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se
mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.
Pomocné látky

Laktóza
Přípravek Tenofovir disoproxil Teva obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.