Telmisartan/hydrochlorothiazid sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II -
telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má
aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v
samostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid vede při dávkování jednou denně k účinnému a
plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru
(AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá,
že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu
až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy
zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně
ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem,
zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením
močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou
systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit
ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu

dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku.
Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a
přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání
přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno
ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku
a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin
konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických
studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez
ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci
jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích
porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a
lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u
subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na
snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, oproti podávání kombinace 80 mg/12,mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot
systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických
studií v trvání 8 týdnů proti podávání valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n =
2121 pacientů k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního
tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot)
ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně
vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle
významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů
(například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií),
což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n =
8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového

parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové
příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru
byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro
telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5 % CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí
1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a
11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném
sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a
nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004],
primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro
zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a
oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný
statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a
17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos
telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním
kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a
nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na
kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce
ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této skupiny
pacientů nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00 -
2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Pro více informací viz výše bod „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou
nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto

nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a
renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární
morbiditu nejsou v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fixní kombinaci telmisartanu/hydrochlorothiazidu
u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).